²重型药物获得动力

一旦进入人体,一个药物分子必须躲避攻击冲击的代谢系统,因为它快步跑向生物目标。人体对快速粉碎药物分子成微小的不活跃的部分,然后下来意味着许多药物需要比平时更频繁。

一个提出方法技巧的平衡有利于药物替代部分与重氘分子中氢原子。Carbon-deuterium债券比相当于债券以氢,导致反应性的差异,可以慢6到10倍。如果打破一个碳氢键负责药物代谢速度比是理想,用氢和氘分子可能放缓的分手。最终的结果是,这种药物可以采取少,说一天一次,而不是两次。

因为这是氢的同位素氘原子替代导致形状没有变化,大小、电荷或分子的生物效应。只有药物动力学,药物在体内移动,应如何改变。而且不只是通过这样做可以提高药物半衰期:更少的药物之间的相互作用,减少变化的病人之间的分子开始新陈代谢和改进的耐受性也可能实现。

氘已经广泛使用作为一个同位素标记研究药物的新陈代谢候选人在实验室和人类。然而,到目前为止,它从未被用在最后的药物分子。但这可能会发生变化。首次批准氘药物已经迫在眉睫。2015年8月,梯瓦制药产业申请市场包含六个氘原子的药物分子在美国。批准过程通常需时约10个月。

慢下来

使用氘的想法阻止不必要的代谢药物在后台一直掀了几十年,并在1970年代美国制药公司默克公司把第一个氘药物进入临床试验。分子fludalanine或3-fluoro-2-deutero -d丙氨酸具有抗菌性,但问题IIb阶段大脑毒性试验意味着工作项目停止。氘毒性无关。

有一个大变化的影响含重氢,非常有利于一无所有

大约十年前,努力获得批准上市氘药物又开始增加,当占卜者制药(现在属于Teva)音乐会制药和Protia开始申请大量专利氘类似物的药物。

这是一个好主意。你只是改变药物动力学,你知道毒品会工作,所以你减少药物开发过程中的风险,”格雷厄姆Timmins解释说,制药科学家感兴趣在新墨西哥大学的同位素效应,我们。唯一的风险是,你的临床效果是不会大到足以说服某人支付一大笔钱。”

擦就在于此:碳氢键断裂只是许多方面之一可以代谢药物,并指出药物的代谢途径(因此氘的位置)并不总是简单的。“你会看到这个大范围的变化影响含重氢的非常有益的什么也不做,”Timmins说。一个严重氘甚至可以加快药物分解。

梯瓦公司的候选药物目前正在审查由美国FDA(食品及药物管理局)是sd - 809,也被称为氘四苯喹嗪或deutetrabenazine。四苯喹嗪自1960年代以来一直使用,当它第一次被授权作为抗精神病药物。今天,它的一个批准使用治疗舞蹈病(不自主运动)与亨廷顿氏病有关。这是第一个迹象的Teva正在寻求批准使用氘模拟。

Deutetrabenazine包含六个氘原子在两个强迫症₃组在芳环上。Teva报告,c - d债券是八倍的碳氢键在父分子,并且替换显著增加药物在体内的半衰期和提供其他优点包括改善安全性和耐受性。

因为我们看到这样一个伟大的改善之间的第一阶段临床试验氘化合物及其proteo版本,人们忍不住说,“哇,这真的有很大的差异”,“托马斯·甘特图说我们医药咨询公司发现深奥的瀑布。甘特图是科学的创始人占卜者,但已经离开了公司。

Deutetrabenazine也在试验对运动障碍焦油e运动障碍和妥瑞氏综合征,而undeuterated父分子四苯喹嗪不批准这些迹象在美国,在世界其他地方。三期试验的氘药物焦油e运动障碍在美国,英国和欧盟。Teva说他们希望申请FDA批准2016年针对这种情况,但没有宣布计划在美国以外的细节。

当Teva购买占卜者在2015年5月,据说大约60潜在氘药物公司已经确定的候选人。氘的版本pirfenidone(sd - 560)左旋多巴(sd - 1077)被其他最先进分子。

Israel-headquartered Teva付出了巨大(£25亿)35亿美元收购占卜者,清楚地表明它认为赚钱是由推进已知药物使用氘。Teva表示,他们预计有排他性收购的分子在美国至少在2031年之前。至关重要的是,所有的利润是他们的孤独:任何仍然有效专利的拥有者undeuterated类似物的分子没有看——就目前而言。

提高合规

音乐会,在列克星敦,我们,也吸引大量投资和氘药物项目的兴趣。该公司最先进的药物是avon - 786,正在开发与Avanir制药(最近被日本制药公司大冢制药收购)。avp - 786是一个氘止咳的模拟右美沙芬,与甲基完全氘。

自2011年以来,右美沙芬也在美国被批准用于结合奎尼丁治疗pseudobulbar效应,通常情况描述为情绪失控,由于神经系统疾病或脑损伤可能发生。的组合,奎尼丁徒右美沙芬的减缓新陈代谢。但奎尼丁的副作用是关心患者的心血管危险因素。

Avanir已经发现使用avon - 786减少了所需的奎尼丁——氘也在努力减缓右美沙芬的新陈代谢。少奎尼丁应该意味着更少的心血管副作用。avp - 786 /奎尼丁组合在III期临床试验治疗风潮阿尔茨海默氏症患者,在美国和在第二阶段试验对重度抑郁症和精神分裂症。

这是一个展示氘修改改变化合物的药物动力学

音乐会也在开发deuterium-modifiedivacaftor(销售Kalydeco顶点药品)。Ivacaftor是一种新药,2012年首次在美国批准,然后英国2013年治疗囊性纤维化。这是测试其氘模拟对指示音乐会。

二期试验计划今年晚些时候开始。我们完成了第一阶段计划的过程中复合,”罗杰东解释说,音乐会的首席执行官。这是一个很好的展示了氘修改的能力改变现有的化合物的药代动力学属性集。

Ivacaftor是每天两次与高脂肪的食物,帮助吸收。“坚持Kalydeco看起来小于完全最优,“东说。我们希望通过简化给药方案我们可以增加的程度与囊性纤维化iduals能够坚持代理,获得临床受益于它。没有字的顶点认为这药物发现项目,因为如果成功,公平地承担对ivacaftor利润会有连锁反应。

手性控制

与此同时,美国DeuteRx安多弗正在对氘化药物不同的角度。而不是调整药物药物动力学,它们使用氘控制分子的手性。我们使用氘手性转换外消旋药物作为一种混合开发,因为两个对映体互变,”解释希莉娅德威特,DeuteRx首席执行官。“通过将手性中心的氘我们发现我们能够减缓racemisation因此立体选择性,或立体声浓缩,所需的对映体。

他们标志性的方法是在一个手性中心放置一个氘旁边羰基形成阻碍一个烯醇的中间体。“通常情况下,一个基本的环境一个质子羰基α的手性中心将抽象。平面中间,烯醇,然后可以通过水淬面对导致racemisation,”她解释说。c - d债券比其碳氢键相当于,一个氢/氘取代减慢烯醇的形成。

有很多先例,单一对映体总是比一个混合物

德威特和她的团队已经证明这种技术可以使投资者的钱。她第一次氘制药公司Deuteria制药、出售知识产权对于化合物Celgene公司在2012年为4200万美元。这是氘Celgene公司的抗癌药物lenalidomide外消旋混合物年代和R对映体,通过一个烯醇互变的中间体。细节的氘模拟的发展以来进展购买尚未公布。

“有很多先例,单一对映体总是比混合物,“德维特说。你总是有好处的任何时候你把药物的药动学特征的混合两种化合物,选择一个对映体。

DeuteRx铅化合物的drx - 065是氘R对映体的抗糖尿病药物吡格列酮外消旋药物,也证明了有益的其他迹象包括罕见的遗传性神经退行性疾病罹(ALD)。这个条件是DeuteRx DRX065追求。其临床前研究表明,年代吡格列酮的对映体负责药物的副作用的初恋。”R对映体展览所需的线粒体功能调制和抗炎活动没有副作用。我们打算带drx - 065进入人体临床试验在今年第三季度,德维特说。

DeuteRx不仅仅是寻求调整许可的药物,他们也氘化药物候选人仍在管道其他制药公司。drx - 164是一个氘年代对映体的药物候选Celgene公司已经在临床试验中,被称为cc - 122,德维特解释说。cc - 122是另一个萨力多胺类似物,并将成为lenalidomide的一个更有效、更安全的版本。drx - 164仍处于临床前研究。

专利的担忧

不难看出为什么有坏情绪之间这些初创企业和大型制药公司资助原药物的发展。,事情可能会变得更加激烈,一旦药物开始冲击市场,把一大笔钱。

假设一个大型制药公司有专利的非氘版本当前非泛型药物。然后别人有专利,发表在氘版本的相同的药物。如果专利已经过期,那么没有大型制药公司试图起诉。但如果他们有一个有效的专利,那么这将是有趣的,看看摇,Timmins说。氘氘的药物不会100%。也许只有99%的氘之后,公司将出售1%的是由另一个人的专利。同样,品牌公司的药物,会有一些天然氘。他们将出售该产品污染的一丝对方的分子。”

大型制药公司专利的氘版本所以别人不能然后声称他们

为了避免这种情况,许多大型制药公司开始任何潜在的有趣的氘类似物的药物专利的管道。大型制药公司都声称氘版本,这样别人不能声称他们后,“Timmins说。

辉瑞公司就是这样一个公司希望以这种方式保护自己的资产。含重氢的潜力被认为是与辉瑞的大多数药物开发项目,醇烯Vaz解释说,辉瑞的药物代谢的化学家。我们大部分的工作是针对(看到如果氘可以改变药物的间隙时间。”

辉瑞公司的知识产权的保护可能是这项工作的主要目的,但是发展氘药物在未来没有排除。“所有那些我们发现(含重氢)将帮助化合物因为其他原因没有进展,不是因为药物动力学。有一天可能会有一个理由为什么我们确实提出一个氘版本的药物,但在这一点上没有管道。”

以及大型制药公司更好地保护他们的资产从一开始,Timmins预计,小公司最终将很难得到美国专利氘类似物的药物因为专利局会声称想法缺乏新颖性。

但是音乐会的东说,这还没有发生:“我们已经能够继续获得专利没有更困难比我们最初的整体。很频繁的,最初的反应是拒绝新奇的基础上。然后我们让考官为什么这组特定的化合物,我们声称有属性不同于那些其他组,而这些可能没有预期的基于现有的艺术。”

一种不同的方法

一位美国氘制药公司无法指责缺乏新颖性和Retrotope踩到某人的脚趾。这个洛Altos-based启动使用氘稳定膜脂肪酸对自然致病化学反应:氧化。脂质过氧化作用,脂类物质的氧化降解,已被认为是一个可能导致众多疾病包括老年痴呆症和帕金森疾病。

亚油酸,多不饱和ω- 6脂肪酸,是细胞膜的主要组成部分。这是一种必需脂肪酸,必须从食物中获得,因为人体不能合成。亚油酸有两个双键隔开CH₂组。点通常是一个弱点,因为那些双键要共轭和他们不是。氢时,现货是敲竹杠的活性氧,它变成了一个激进的——这是共轭,Retrotope首席执行官罗伯特·莫伦纳解释说。这种激进与另一个脂肪酸反应,然后更多的脂肪酸,直到最终熄灭。

我们专注于停止事件,启动整个级联,导致它传播到其他敏感分子致密膜包装,“他说。Retrotope的主要药物是RT001亚油酸与两个氘原子两个双键之间的碳。这个分子是口服,可以通过自然的细胞膜脂肪酸的过程。

2015年8月,这个分子的第一个临床试验开始对弗里德希氏共济失调,一种罕见的遗传性疾病,导致逐渐损害神经系统。现在我们已经完成了第一批低剂量和我们中途高剂量组,”莫伦纳说。

在弗里德希氏共济失调,铁扎蛋白表达降低frataxin导致自由铁线粒体的内表面。和自由铁是亚油酸过氧化反应的催化剂。拥有自由铁内部的线粒体活性氧正在创建像原始气体在焊接车间。疾病的发展更加迅速,莫伦纳说。虽然我们不改变铁的线粒体的数量,我们能做的是让脂肪开始这个阴险的自催化过程防火反对激进的攻击。”

几十年的漫长道路上得到氘药物批准似乎接近尾声,Teva的sd - 809似乎最有可能得到第一个大拇指。从最初希望延长药物间隙时间,公司正在寻找一个广泛的潜在用途氘在药物分子。预计在未来氘发现自己嵌入在越来越多的药物,我们看到在我们当地的药店的货架上。

尼娜Notman英国索尔兹伯里是一个基于科学作家吗