通过解药

“中毒”这个词可能会让人联想起阿加莎·克里斯蒂小说或叛变的想法在克里姆林宫的俄罗斯间谍名单。但中毒可能比你想象的更常见。世界卫生组织估计,全世界193460人死亡在2012年意外中毒。每年,大约有160000人访问英国的医院寻求帮助接触有毒化合物,意外,否则。更多的问医生或医疗热线为指导。可能的毒药的数量也远远大于臭名昭著的几个被克里斯蒂和克格勃,约有17000种物质ToxBase上市——医疗保健专业人员数据库由英国国家毒物信息服务。

扑热息痛过量中毒是最常见的类型的在英国。2017年4月至2018年3月,大约65%的国家毒物信息服务询问有关扑热息痛(也称为对乙酰氨基酚)和其他药品。还有15%是关于家庭毒药洗衣机和洗碗机等平板电脑,清洁产品,精油和合成香料。

中毒的患者常常发现间接证据——比如一个注射器、粉末或平板电脑——或者他们来医院,告诉我们,他们已经采取了某些物质,“Arvind Veiraiah解释道,临床毒理学家在苏格兰爱丁堡皇家医院的。在缺乏这些线索的情况下,患者的症状通常会直接医护人员对他们造成的。血液测试也可以帮助。

治疗症状

治疗对于大多数毒物在很大程度上是支持,鲁本Thanacoody说,临床毒理学家在英国皇家维多利亚医院在纽卡斯尔。他和Veiraiah提供电话咨询顾问团队的成员在复杂中毒通过国家毒物信息服务。“我们决定,基于这种药物是如何工作的,什么是可能的毒性,然后管理相应的并发症。如果他们有低血压,我们管理低血压;如果他们的心率过低,我们管理低心率、Thanacoody解释说。

可以减少一些物质通过使用活性炭,以减少肠道吸收。如果病人摄入的礼物在一小时内,我们可以用活性炭结合一些药物和防止他们被吸收进血液循环导致毒性、“Thanacoody说。

对于一些最毒的毒药,解药可用如果中毒严重不够。最常用的解毒剂是纳洛酮和乙酰半胱氨酸,“Veiraiah说。这些治疗阿片类药物和扑热息痛过量,分别。国家农药信息服务建议大约30解毒剂与应急部门应持有的所有医院在英国。

这个必备列表包括维生素K、华法林的解药,和扭转dabigatran idarucizumab,类似的药物。华法林,最初的开发老鼠药,一直是英国主要的口服抗凝剂约70年。过去的十年已经取得了一些新的口服血液稀释剂批准,第一个是dabigatran。出血是一个潜在的严重副作用的抗凝血剂,使解毒剂至关重要。Idarucizumab于2015年被批准为第一,目前,在英国小说抗凝药物的解药。美国有两个、idarucizumab andexanet阿尔法,2018年5月批准为扭转rivaroxaban apixaban。欧盟委员会预计将在2019年初决定andexanet阿尔法。第三个逆转剂对新型口服抗凝剂二期试验。理想情况下我们会有解药对于所有这些新的抗凝药物,”Thanacoody说。

还有许多其他剧毒药没有解毒剂和支持性治疗并不总是不够,他补充道,痛风治疗秋水仙碱和疟疾药奎宁为例。发展中解毒剂的困难是市场非常小,做临床试验是非常困难的,”他说。”,即使你开发,他们可能会非常昂贵,因为那些中毒极少发生。据英国国家健康研究所和护理卓越、2016年单剂idarucizumab£2400。

大规模伤亡的威胁

对策化学和生物武器和有毒工业化学品解药发展的最活跃的领域。全球意识的潜在对这些有意针对平民使用近几十年来已经上升。在1995年,例如,在东京地铁沙林代理造成12人死亡。2001年,五人死亡在美国炭疽被派遣到媒体办公室和参议员9·11袭击后不久。萨林和氯继续在叙利亚内战被用作武器。2018年,在索尔兹伯里Novichok神经毒气对平民使用. .

解毒剂可能也是有用的意外的大规模释放有毒的工业化学品。1984年12月,例如,一个异氰酸甲酯气体泄漏在印度城市博帕尔的联合碳化物公司的农药厂造成成千上万人死亡。在2015年8月,含化学存储仓库,其他的化学物质,700吨的氰化钠在中国爆炸造成至少160人死亡。分数较小的化学释放已报告在世界各地。例如,美国化学安全委员会已经宣布的意外释放许多有毒的工业化学物质包括氨、氯和近年来光气。

在美国,美国国立卫生研究院的对策化学威胁(抵消)项目(即化学对策研究项目的一部分,CCRP)是一个重要的资金来源对化学武器研发改进的解毒剂和有毒的民用工业化学品。

有毒气体

儿科治疗卡尔白,在美国科罗拉多大学的,是由抵消研究有毒气体损害呼吸道以及它如何可能抵消这些影响。“我们一直在研究异氰酸甲酯气道毒性的发病机制和测试几个相关干预措施,”白解释道。“我们有一些令人鼓舞的领导疗法”。

正在开发的一种方法,与斯文Eric Jordt在北卡罗莱纳州杜克大学的我们,是目标瞬时受体电位锚蛋白1 (TRPA1)。也被称为芥末受体,离子通道检测到一个广泛的化学威胁。它扮演了一个角色在催反应太多的芥末酱,和也与响应,如咳嗽和呼吸频率降低有毒气体包括氯、气体和一些工业异氰酸酯。TRPA1拮抗剂曾被证明能减少炎症撕老鼠体内的气体和异氰酸酯的反应。我们已经测试了一个小说TRPA1抑制剂对异氰酸甲酯老鼠和目前正在评估一个第二,“白解释道。

受体激动剂的各种TRP通道与呼吸作用被许多制药公司测试,包括葛兰素史克,反对迹象如哮喘和慢性阻塞性肺疾病;到目前为止没有被批准。葛兰素史克也测试一个小说TRPV4拮抗剂对氯在动物模型。

我们已经测试了一个小说TRPA1抑制剂对大鼠异氰酸甲酯

的挑战与解毒剂化学物质威胁是人体试验通常是不可能的,甚至道德。要克服这一点,美国食品和药物管理局(FDA)的动物统治提供了这些药物的路线没有批准在人类身上测试。动物的规则要求,一般来说,你在两种测试,”解释了白色。欧洲药品局(EMA)没有一个正式的等价的。

白也在研究解毒剂的有毒工业化学品甲基硫醇,与格里老板加州大学合作,在美国圣地亚哥。2014年11月,4名工人丧生在杜邦工厂附近在德克萨斯州拉波特的气体泄漏。老板正在研究cobinamide,钴胺素(维生素B₁₂模拟,具有高度的亲和力甲基硫醇,和他有一个很棒的结果到目前为止在啮齿动物模型中,“白解释道。一些不同的维生素B₁₂类似物已经被FDA批准和EMA氰化物中毒。氰化物行为通过许多途径,其中最重要的是通过抑制细胞色素c oxidase-dependent细胞呼吸。钴在经批准的维生素B₁₂类似物结合氰化物阴离子在体内产生一种无毒化合物随着尿液排出。它被认为是相同的甲硫醇。

老板已经表明,甲基mercaptan-neutralising cobinamide效果提高了硫代硫酸钠,已经批准的氰化物解药,对小鼠。他现在计划测试这个组合对甲硫醇在兔子和猪。

扩大

抵消也赞助心脏病Calum MacRae波士顿布莱根妇女医院和兰德尔•彼得森犹他大学都在美国,探索新的氰化物解毒剂。当前氰化物解毒静脉注射,这是后勤困难大的伤亡数字。“他们不是可伸缩解决方案,”麦克雷解释道。我们项目的目标之一是构建可伸缩的东西集中在肌肉内注射。”

麦克雷,老板和他的同事们已经筛选了150000年批准的药物和新型分子对氰化物在斑马鱼模型在他的实验室开发的。”鱼准确概括所有的氰化物毒性(人类),”他解释说。“我们已经成功地确定了三个潜在的解毒剂。“最遥远的发达是一个模拟的抗癌药物顺铂。¹像许多现有的氰化物解毒剂,金属(铂)顺铂与氰根离子结合形成一个相对无毒的化合物。这部小说螯合剂具有较高的亲和力比现有的螯合剂的药物氰化物,麦克雷解释道。鱼、老鼠和兔子数据支持。这种化合物是目前在大型动物进行测试。我们希望把它变成一个临床前毒理学计划2019年秋天如果资金允许的。”

异常的化学威胁解药,临床试验可能会效仿。硝普酸钠注资,用于快速降低血压,代谢形成硫氰酸,他解释说。测试代理的人治疗性氰化物毒性可能是可行的。

有机磷酸酯类

农药是另一个类的化学物质,属于抵消职权可能造成大量人员伤亡。小规模的曝光,意外,否则,这些也是相当例行公事。例如,在英国,四名伤者众多接触杀虫剂被报道国家毒物信息服务2017年4月至2018年3月。有4000对其数据库的访问有关杀虫剂在同一时期。

许多有机磷酸酯类杀虫剂。世界卫生组织报道,有机磷农药在发展中国家每年导致200000人死亡。沙林神经毒气等VX,索曼Novichok代理也有机磷和破坏神经系统以同样的方式。

自然神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱受体结合突触(神经细胞之间的连接)来触发肌肉收缩和调节大脑的信号。乙酰胆碱酯酶的酶的工作是将其分解。有机磷抑制这种酶的磷酸化,使乙酰胆碱的积聚和过度亢奋的受体。在足够大的剂量,这可能导致癫痫发作,麻痹,呼吸停止,可能死亡。

三个药物组成当前治疗有机磷中毒的护理标准。肟(2-PAM)激活乙酰胆碱酯酶、解磷定等阿托品阻断乙酰胆碱受体防止过度亢奋,和苯二氮-安定和咪达唑仑停止发作,通过增强抑制性神经递质γ-aminobutyric酸的效果在伽马氨基丁酸(GABA)_一个受体。

自我注射器包含上述药物组合,可以迅速由毒的人自己——已经在市场上,但需要使用几分钟后暴露的最大效率。即使这样他们不能保证保护大脑免受长期损害。如果你考虑平民伤亡的情况下,很可能他们将被在20分钟的曝光,”帕梅拉Lein说,国立职业安全与健康研究所的神经毒理学家加州大学戴维斯在美国。

Lein小心少数努力寻找提高有机磷中毒控制癫痫方面的治疗。一个潜在的方法,在探索与加州大学戴维斯分校的同事迈克尔Rogawski合作,是补充咪达唑仑与另外两个批准药物——neurosteroid allopregnanolone,增强GABA在GABA的活动_一个受体,perampanel,另一个神经系统受体的拮抗剂α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)。美丽的组合,我们正在与目前是所有三种药物被批准用于人类。我们只是再利用,Lein博士解释说。

我们有很好的在动物模型的概念,并准备开始临床前测试,”她补充道。如果通过这些阶段,因为这些已经批准在人类,我们希望一个更快的前进道路,让这些为chemical-induced癫痫临床应用。然而,她确实认为临床试验必须对癫痫发作与化学威胁代理以外的原因。²

肟解毒剂

全球许多研究小组也在寻找改善当前的肟组件有机磷治疗,重点发展的化合物可以进入大脑。Janice钱伯斯毒理学教授在美国密西西比州立大学领导CounterACT-funded努力。目前的药物,吡啶肟2-PAM,不是有效地穿过血脑屏障,她解释说,这意味着在大脑中乙酰胆碱酯酶的功能不能恢复。“我们正试图缓和的影响有机磷在大脑中,癫痫发作和相关脑损伤可能会减少或消除。

钱伯斯的团队观察了100种不同的小说吡啶肟,发现四个,她形容为“非常有前途”。“我们正在使用的前提是,如果我们增加亲油性,我们也许能够抗衡,正电荷会阻止它穿过血脑屏障,”她解释说。老鼠的研究四个吡啶肟对沙林和VX代理人支持她的理论。³我们的肟可以缩短发作的时间相比2-PAM,防止脑损伤。”

团队的化合物已被授权给药物研发公司后卫制药和潜在的使用肟混合物目前正在研究的动物模型。2-PAM和一些其他的肟,我们知道不能进入大脑更好的乙酰胆碱酯酶反应器比我们肟-他们更有效地保持动物活着通过恢复胆碱酯酶在周围神经系统和维护呼吸。肟的鸡尾酒,2-PAM可能更有效的整体来拯救生命和拯救的大脑,”她解释说。

在解药发展的领域,它将只可能治疗药物和化学物质的大量的一小部分,我们可能会暴露。它有助于记住,对大多数人来说,治疗的症状是充分的。对于那些最重要的大规模伤亡威胁,已有或正在开发的解毒剂。

尼娜Notman位于索尔兹伯里的科学作家,英国