加强对理想

完美的合成是什么?詹姆斯·米切尔乌鸦看着一个梦寐以求的目标,鼓舞人心的新化学

在不断的寻找更好的癌症治疗,一艘船的底部可能不会听起来像一个有希望的开端。但这就是你会发现seaweed-like有机体生物体内刚刚才快乐地成长。航运业,生物体是一个麻烦foulant船舶,码头,浮标暴露在温暖的海洋水域。但生物体内刚刚才还生产一些最有效的抗癌化合物。

只有1.2毫克的苔藓虫素1,是最珍贵的苔藓虫素家族的成员,接管八周就需要强有力地提高化疗的效果,临床试验显示。复合也显示承诺活动增强认知和记忆在阿尔茨海默病动物模型,但努力发展byrostatin-based药物分子受到限制的自然供给。在化合物进行初步临床研究,14吨生物体内刚刚才必须被处理,以生成仅18克的材料。¹

这是这样的情况下,天然产物全合成社区希望介入,提供一个替代来源的分子通过构建它,一步一步,从简单的和现成的起始原料。

不幸的是,他们有前途的生物活性,苔藓虫素也是著名的结构复杂性。他们的大环的结构密集与侧链官能团。迄今为止,长序列合成所需的化学转换苔藓虫素1 - 57个步骤-意味着总合成未能提供有用的天然产品的数量。

这样的例子是背后的主要驱动力之一越来越受欢迎的哲学理想的合成。给予足够的时间和人力,有机合成领域已经成熟,即使是最复杂的目标分子。今天有机化学的重点是越来越多的开关向让他们在一个实际的,可伸缩的方式。

理想的想法

本身实现合成的效率显然是一个挑战,但只有一个理想合成应该达到的参数。例如,绿色化学原则也包围着。斯坦福大学的保罗走在美国codifed许多概念共同认为是理想的合成。在1993年首次出版的一本书,²行提出了以下定义:“理想的合成可以定义为一个目标分子从现成的材料开始准备一个简单的,安全的,环境可接受的收益和资源节约型操作快速、定量的收益。”

行承认的定义是一个有抱负的人,但是热情地谈到它的价值推动合成。的基准测试自己别人之前我们所做的一切,我们总是会看起来不错,因为我们有更多的工具和更多的知识——这就是一个可以被抓到在增量变化,”他说。我认为我们可以通过思考飞跃的速度是可能的,什么是理想的。

有多个定义的理想合成的样子,。菲尔Baran斯克里普斯研究所我们在拉霍亚,强烈强调理想在天然产物合成自己的工作。“有层次的理想,”他说。的“星际迷航”理想,你开始从木炭和[高度复杂的天然产物]brevetoxin一步。在天平的另一端是Baran所谓的真实世界的理想”,他说“你可以教一个学生,让他们开发一个综合,比如果他们没有考虑更有效的想法”。

解释可能会有所不同,但最终我们的目标是相同的,他补充说。我们都同意,如果你可以使一个复杂的分子在学术设置可伸缩的方式,用最少的资源,那一定是一个很好的合成”。

“现实世界”的本质提出了理想的合成是被定义詹姆斯Hendrickson布兰代斯大学美国,在1975年,Baran说。³Hendrickson理想合成定义为一个“创建一个复杂的分子…在一系列只有建设反应不涉及中介refunctionalisations,直接和主要目标,不仅其骨架也被放置在正确位置的功能。⁴

“步经济”是理想的合成的一个方面,但理想要求其他属性,说巴里·Trost还在斯坦福大学。Trost强调“原子经济”——的想法设计转换携带尽可能多的反应物的质量到产品,最大化最小化废物可持续性。在一些方面有非常显著的进展向理想的合成,但我不认为我们的地方走过了漫长的道路是人们自锁到原子经济应该是一样重要,”Trost说。

亨德里克森的near-40-year-old出版物显示,理想在有机合成的概念并不新鲜。很多这是合成从一开始的文化的一部分,“说走。“如果你看看大多数人感到兴奋,这是解决问题的,非常简洁。“重新关注它在过去几年一直是新兴的可能性做出重大步骤向理想,鉴于反应,有机化学家的迅速扩张的阿森纳现在可以施加在一个复杂的自然产物。而今天的挑战是合成苔藓虫素家族成员更有效率,不久前的挑战只是合成。

实践理想的合成

哲学,最好的方法来设计一个高效的合成是什么今天好吗?最大化经济,步反应,无法满足Hendrickson“建筑反应”的定义——步骤,直接导致建设目标分子的骨架,是要避免的。这些反应有以下形式,Baran说,他指的是他们统称为“让步措施”。

让步的第一步类别是战略性氧化还原操作——例如,减少一个酯组到酒精,只有氧化它恢复到一个醛合成。一个额外的步骤在这里或那里不可能听起来像一个很大的问题,但影响是累积的。每个合成步骤不可避免地涉及到材料的损失,因为很少单独合成转换给所需的产品。净化过程的反应总是引入损失。为了说明问题的严重性,一公斤原料受到20步合成,每一步都给一个80%的收益率,将导致只有11克的最终产品。和大多数的天然产物合成至少都会有几步产生显著低于80%,和许多合成需要20多个步骤。

接下来的步骤,以避免保护组操作。保护组是用来掩盖活性官能团,允许他们通过合成没有反应的方式不可取的。然而,添加保护组,然后删除它之后添加额外的步骤。

Baran protecting-group-free合成的主要支持者。有时它们是必要之恶,但我认为自从我们和其他人开始把它向前,你可以有意识地排除保护团体的方式,合成设计是制定和执行,有大量的合成和方法说,让我们看看会发生什么当我们离开保护组。在许多情况下,保护组织已经成功地避免了。

第三和最后一群不良的步骤合成官能团互变现象。官能团经常作为分子的碳骨架的处理是夹在一起。然而,如果以这种方式使用的官能团是没有发现的目标分子,然后一系列潜在的昂贵的互变现象可以需要在后期合成,切换一个烯烃酮,说。

不幸的是,避免所有这些步骤完全是很难实现的,Baran承认。我们让步一步一词适用于这些类型的反应,因为它是承认他们需要额外的努力,但往往只是不可避免的。”

然而,他们并不总是这样不可避免的。新的合成方法继续出现,提供方法来减少这些徒劳的步骤,也许最有前途的是有选择性的碳氢键活化。

'如果你要追求一个理想的合成,最主要的事情之一就是你想避免官能团操作,避免这些最简单的方法是避免官能团,“Baran说。的碳氢键functionalisation是一个主要的工具来实现这一点。”

一般有机分子刷毛与碳氢键,以至于当一个有机结构画出来,清晰的氢原子被忽略。理想的方式把一个新的官能团分子将简单地摘下了有关氢原子和添加新组。碳氢键的数量在一个分子在历史上这个过程几乎是不可能的。然而,一系列的发现在过去的五年里已经开始显示,它有时可以做,有了正确的催化剂,这种方法已经开始在总合成舞台上证明自己的价值。⁵“这是一个新兴的领域,”Baran说。我认为有一个巨大的数量的东西等待发现。”

行表示同意。我认为碳氢键活化是非常重要的,因为它允许我们改造,如果你愿意,官能团。而不仅仅是碳氢键活化,但碳碳活化和C-heteroatom激活:所有这些事情的后果”。

需要新的化学

修剪让步从合成步骤很重要,说行,但削减从合成多几步,其他方法是必要的。如果你真的努力想出最好的合成,这通常需要新的科学的发明,“说走。这是增量和变革性的变化之间的区别。”

Baran同意新的化学的关键是理想的合成,以及其主要景点之一。“理想的合成往往更困难的计划,因为他们经常需要发明,但我认为这是关键,”他说。如果你做合成与应用已知的东西的想法,这不是很令人兴奋。”

最近的一个例子的方式,一种新发现的反应可以彻底改变合成策略,走点的烯烃复分解反应,分子碎片夹在一起的有效方法,形成新的碳碳双键,它赢得了它的发明者2005年诺贝尔化学奖。

走的实验室开创了另一种方法快速简单的起始原料转变成更复杂的分子。称为arene-alkene meta-photocycloaddition,它引入了三个新的债券和六手性碳中心在一个单一的步骤。几乎在所有的学科上,这个反应导致了最短的合成分子,我们看着,“说走。原始的自然产物柏木烯的合成,例如,花了25的步骤。他说,“我们合成了四个步骤。⁶

没有惊喜在这个——与我们的创造力,“行补充道。如果你有新的反应,使一个伟大的复杂性的增加,会导致短合成无论谁使用它们。”

毫无疑问,更多这样的反应仍然是等待被发现。“老师,我经常引用是自然,说行。“我们看到有很有启发性——上是非常重要的,级联反应是非常重要的。这些都是我们最终会掌握,他们会产生变革性的影响。

级联反应已经开始出现在全合成,合成一组已被证明特别有用,海洋天然产物称为梯形聚醚,⁷这被认为是天性。在一个关键步骤,整个分子压缩在一起,债券债券拍到位后,立即一个bond-forming过程反应形成的产物。

非传统的方法来合成也提供重要的承诺,走补充道。流化学合成相当于提供了一个自然的上的方法,一个分子是通过反应室在流合成反应室设备不需要隔离,直到最终产品出来。

生物催化是另一个领域具有相当大的潜力,生物化学家越来越擅长重构酶催化特定的转换,说行。尼克•特纳曼彻斯特大学的生物化学家领导卓越中心为生物催化、生物转化和Biocatalytic制造指出,最近出现的酶称为转氨酶,酮直接转化为手性胺。”实在是没有等价的化学转换在一个步骤中,”特纳说。没有酶,这个过程需要四个步骤来完成。美国默克制药公司和有限公司与合作者在生物催化Codexis公司最近开发了一种转氨酶的最后的合成步骤2型糖尿病药物Januvia (sitagliptin磷酸)。考虑到大约40 - 50%的药物目前在发展纳入一个手性胺组,这种化学物质会产生广泛的影响,特纳说。

这样的发展,从理想总合成仍在某种程度上,分子如苔藓虫素站作为一个艰巨的挑战。然而,旅行已经生成改进方法,使分子。我们可能永远无法实现理想总合成的特点是100%,“Baran说,“但这样的追求作为一个常数的灵感来源。”

詹姆斯·米切尔乌鸦是一个基于科学作家在墨尔本,澳大利亚

引用

1 D E Schaufelbergeret al, j . Nat,刺激,1991,54,126 (DOI:10.1021 / np50077a004)

2 P前进和bl米勒连通性分析和multibond-forming过程在有机合成:理论和应用程序(T Hudlicky ed), 27 - 66。洁出版社,1993年

3 T纽豪斯,P S Baran和R W霍夫曼,化学。Soc。牧师,2009,38,3010 (DOI:10.1039 / b821200g)

4 J B Hendrickson,j。化学。Soc,1975,97年,5784 (DOI:10.1021 / ja00853a023)

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7我Vilotijevic和T F贾米森,科学,2007,317年,1189 (DOI:10.1126 / science.1146421)