老抗生素化学合成注入新的活力

一个新的完全使一种叫大环内酯类抗生素的合成方法从简单的积木将开辟一条新战线对抗抗菌素耐药性。¹美国团队识别分子与强力的抗生素活性对目前耐药菌株,这表明该方法可能会导致新的大环内酯物抗生素和帮助对抗抗生素耐药性日益增长的全球卫生威胁。

几十年来,已经发现了新的抗生素,通过这一过程被称为semi-synthesis,化学修改的天然产品。然而,问题是,很难有选择地控制所需的化学修改结构复杂的天然产物,这就极大地限制了这种新药候选分子。

红霉素发酵获得的一份大环内脂类抗菌素,于1949年首次发现,它的半合成衍生物阿奇霉素和克拉霉素常用治疗各种呼吸道和皮肤感染,如肺炎、淋病和链球菌咽炎。他们工作通过破坏细菌核糖体,因此蛋白的生产。但是现在这些大环内酯物批准抗生素细菌耐药性广泛和semi-synthesis不能提供所需的新型大环内酯类。

我们的目标不是让一个分子(与semi-synthesis),但开发设计策略,通过它的本质将使准备数千甚至数万临床候选人,”解释道安德鲁•迈尔斯哈佛大学,美国的集团领导了这项研究。与一个完全合成路线我们获得数量级数据结构的研究中,并能有效地修改脚手架的任何位置。不能说的半合成的方法。

迈尔斯实验室之前开发的第一个实际的,可伸缩的合成路线进行四环素抗生素,也基于构件,在2005年。^2,3这次,变成了大环内酯类涉及使用八个不同的构件组装大型14到16元环通过一系列的收敛耦合反应;构建这些大环的环通过合成手段历来是一个艰难的挑战。

候选人的多样性

迈尔斯的团队发明了至关重要的但是简单的化学反应,使必要的债券构成,包括醇醛加成反应——一种碳碳bond-forming反应——这是一个关键的早期的偶联反应路线。“我们没有做的是几乎和我们一样重要,”迈尔斯说。我们否决了任何过于长,线性的计划,或使用化学不会服从。”

[[在项目的一开始,我从来没有想过我们的解决方案是强大的或一般结果]]方法生产超过300结构多样化的大环内脂类抗菌素候选分子通过semi-synthesis先前难以接近。其中包括批准的药物telithromycin和临床候选人solithromycin有效的对社区获得性肺炎。

更重要的是,克进行了大量的大环内酯类是充足的药物发现的目的。测试结果显示,大部分的化合物拥有抗生素活动对病原菌的数组,和一些积极反对菌株显示阻力在当前使用大环内酯类。这包括临床相关的“超级细菌”耐甲氧西林菌株金黄色葡萄球菌更好的被称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,vancomycin-resistant肠球菌。

”特别引人注目的是,这类天然产物的上下文中被广泛探讨semi-synthesis,合成生物学甚至还总合成这种新方法是唯一一个健壮且灵活地提供大量的新的,深深地修改类似物在一个经济可行的方式,”评论有机合成研究员菲尔Baran来自斯克里普斯研究所,拉霍亚,我们。”以来克服阻力是一场永无止尽的长期战役,这种方法的价值在于,它提供了一个机会来访问新领域相关的化学空间显著缩短时间。

“坦率地说,在项目的开始,我从来没有想过我们的解决方案是强大的或一般的结果,”迈尔斯说。“一个乐观的理由是化学空间我们可以探索是如此巨大,以至于需要几年如果不是几十年彻底调查。