Sartan癌症药物污染带来的不确定性

后接二连三的在今年早些时候回忆说,更多的批缬沙坦和相关的血压药物致癌以外的杂质被发现后被召回他们被认为来自中国制造商。证据的杂质,尤其是N-nitrosodimethylamine (NDMA),也导致了提款使用活性药物成分的药物(api)从三个印度制造商。

最近,11月27日Israel-headquartered Teva未过期valsartan-containing药品召回所有产品在美国。在这种情况下N-nitrosodiethylamine (NDEA)中检测出一个API由Mylan印度,从印度、缬沙坦的异性实验室也受到影响。的欧洲药品局也禁止缬沙坦由Mylan印度被用在任何欧盟药品。

NDEA也被发现irbesartan从印度Aurobindo API,触发从美国ScieGen药品召回药品成品。问题是由于过程变化,而不是“偷工减料”根据Raghuram Pannala ScieGen公司质量合规负责人。公司现在将被评估的变化提出的API制造商更关键的是,”他补充道。

与此同时,美国已经把中国浙江华海制药、这个问题第一次哪儿去了缬沙坦和发现洛沙坦进口警告,使其API出货量拘留。从中国浙江天宇制药污染缬沙坦也被发现在欧洲。

与合成途径中的每一个改变都可能有新的化合物,需要考虑。供应商的api需要披露他们的程序

受影响的药物血管紧张素ⅱ受体阻滞剂的结构包含一个四唑组。建立一个生产路线使四唑作为最后一步反应与azidotributyltin (IV)。但近年来,公司发表了多项专利远离这种方法。的想法是避免这些化学物质是必要的合成和最终产品,可能会有一些剩下的,”说玛丽亚克里斯蒂娜帕尔德国柏林自由大学的。的想法是不错,但最终它没有充分考虑。

帕尔的研究¹表明Zheijing华海制药专利形成四唑使用无水氯化锌和叠氮化钠,最好是在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂。专利显示淬火与亚硝酸钠反应。然而,在这种情况下,这是可能的DMF分解产生二甲胺,并与亚硝酸钠反应生成NDMA副产品。

癌症不确定性

由此产生的过程导致了污染和全球毒品取款。例如,德国药剂师的中心实验室(ZL)随机测试各种各样的受影响的产品,发现NDMA内容3.7 - -22.0μg /平板电脑的影响。这些浓度相对较小,考虑到通常会有数百毫克的API在每一个平板电脑。然而ZL指出,一天抽20支烟的人一般都会接触到17 - 85μg NDMA亚硝胺。

美国食品和药物管理局(FDA)已成立一个专门的网页它的细节从这个污染癌症风险升高。基于制造商记录,不洁净的缬沙坦可能已售出长达四年之久。“FDA科学家估计,如果8000人最高的缬沙坦剂量(320毫克)的召回批次每日满四年,可能会有一个额外的癌症在这8000人的一生,”网页。

的欧洲药品局(EMA)表示这些变化导致这污染的第一次发生在2012年。教育津贴还估计,这个理论上会导致一个额外的癌症病例每5000病人服用高剂量缬沙坦超过七年。

丹麦科学家们已经分析了国家卫生注册研究癌症风险相关污染缬沙坦。²缬沙坦5150用户中超过40岁以前没有癌症,他们发现癌症风险增加9%在这些患者暴露于NDMA相比未曝光。然而,结果置信区间宽,包括潜在的减少患癌症的风险。

结果不意味着整体短期显著增加患癌症的风险在用户NDMA污染的缬沙坦,”作者总结道。“然而,单一癌症仍充满不确定性的结果,后续需要较长的研究评估长期罹患癌症的风险。”

Pseudogeneric漏洞

在一封给加拿大心脏病学杂志》,³淡橙色勒克莱尔加拿大魁北克大学的在Trois-Rivieres问谁将支付长期监测成千上万的病人的影响。的人口需要知道,癌症预防评估在短期和长期的勒克莱尔告诉必威体育 红利账户。单独的因果关系很难确定,但在一个群体,容易得多。”

勒克莱尔还指出,这种情况会影响两个‘pseudogeneric缬沙坦产品在加拿大,由山德士,瑞士制药巨头诺华公司的子公司和拉瓦尔,总部位于加拿大的专业医生。这样pseudogenerics时出现的药物专利到期,通用公司专利持有者出售自己的品牌产品。

这些仿制药品牌药被认为是相同的,因此不需要遵循完整的普通仿制药授权流程的,勒克莱尔指出。缬沙坦的故事教否则:pseudogenerics似乎并不总是在同一个地方生产的品牌,”她解释说。“所以他们注意到身边的卫生当局,但是应该是全面测试。”她补充说,一个影响加拿大制造商告诉她,NDMA偶然被发现在执行测试除了常规批放行规范评估。

这表明如何api所扮演的角色进行了分析。“先进的API测试寻找合成的化合物,有些意料中的,”帕尔说。”,每一次改变合成途径可能有需要考虑的新化合物。基本上API的供应商需要披露他们的程序。

必威体育 红利账户走近API生产商Zheijing华海制药、异性实验室,Aurobindo和仿制药厂商洪流制药和曲面制药置评。他们都失败或拒绝回答。FDA拒绝评论具体的化学有关,因为这将涉及商业秘密的信息。