下雨时在智利中部的森林,可以看到肥皂泡沫形成的暴露部分Quillaja saponaria皂树树,常绿,越来越丰富。智利人将它称为“quillay”树,意思是“洗”,因为它的树皮富含天然表面活性剂称为皂甙。传统上,这些皂苷工业用作起泡剂和乳化剂在食品和饮料行业。但自2017年以来,皂树树有一个新的角色:提供佐剂——疫苗“隐藏的帮手。
这些免疫促进化合物是至关重要的对于依靠微生物蛋白质的亚基疫苗,而不是那些使用活病原体、病毒向量或信使rna。佐剂刺激仅比疫苗更强的免疫反应,导致更好的免疫力。在辅助材料的范围目前正在开发或使用,Quillaja皂苷是新兴的一个最有效的。Saponin-based佐剂是诺瓦瓦克斯公司的一部分Covid-19候选疫苗,葛兰素史克的带状疱疹疫苗,一个突破疟疾疫苗和一个有希望的候选疫苗从葛兰素史克肺结核。这些成功推动公司安全供应皂树皮,质疑的可持续性树,而另一些则希望利用合成皂苷提供的劣势。
新兴佐剂
皂苷作为佐剂在兽医了将近一个世纪,但几十年来只有一个辅助-明矾是人类疫苗的批准。一个突破是在2017年FDA批准Shingrix;这种高效的带状疱疹疫苗包括葛兰素史克佐剂称为AS01, liposome-based公式包含monophosphoryl脂质(MLA -的导数沙门氏菌细胞壁分子)和皂素,QS-21。MLA QS-21协同作用产生强大的抗体和辅助T细胞反应。
的发展中佐剂并不容易,因为很多变量系统中,很难定义每个组件的贡献,“免疫学家说埃吉尔留置权马萨诸塞州大学的我们,谁说葛兰素史克在佐剂从多年的投资中获得报酬。AS01善于刺激前线(先天)免疫细胞,促进优越的T细胞反应,尤其是相比,明矾。对病原体的T细胞特别有用,隐藏在我们的细胞,如疟疾和结核病。Shingrix销售在2020年达到了£20亿,葛兰素史克据报道认为它可以销售在未来五年的两倍。
这是一个从孤立的漫长道路Quillaja皂苷和识别QS-21作为最有前途的潜在辅助AS01批准的2017年,与FDA保持警惕在这期间新佐剂。这花了20年从最初发现第一个商业产品,“达米安希利说道,沙漠的辅助部门主管王——一个美国公司提供大部分的皂树皮用于生产佐剂。
司机背后的成本QS-21(净化)是昂贵的
沙漠的达米安希利王
以及QS-21、其他Quillaja皂苷QS-7、QS-17 QS-18 QS-19也显示免疫刺激作用。他们的作用机理不是精确的理解,但结构相似:一个三萜烯核心,装饰着碳水化合物和脂肪酸。QS-21支三糖延长了三萜烯和一个线性四糖的一边。其他皂素物种,说马丁泰勒不同,他们是如何用糖和脂肪酸的装饰。马丁是直到最近的首席执行官Adjuvance技术内布拉斯加州林肯,一个公司,合成QS-21。
葛兰素史克公司的生产过程使用树皮的分支从沙漠中获得国王热茶——具体分数然后提取和纯化获得QS-21。它花费100000美元(£81000)一克,根据一个估计,它提供了约20000人的剂量。这很大程度上是因为净化QS-21成本的98%左右,Hiley承认:“司机背后的成本QS-21不是原材料的短缺,但色谱是昂贵的。”他估计QS-21 3 - 4美元每疫苗剂量,Shingrix罚款,可以卖到300美元。但非常具有挑战性的公共卫生疫苗等葛兰素史克的疟疾疫苗。
诺瓦瓦克斯公司的佐剂疫苗,矩阵m,水龙头Quillaja皂苷,它尤其富含QS-7和QS-17。在智利沙漠国王建造了一个新的800万美元的设施制造矩阵m和QS21体细胞。被净化,矩阵m辅助比QS-21成本更低一个数量级,Hiley的估计。矩阵m也在疟疾疫苗艾德里安·希尔的实验室在牛津大学,去年报道有前途的第二阶段的结果。该公司表示,它有一个制造和供应网络支持包含矩阵m Covid-19的每年二十亿剂疫苗。6月FDA顾问委员会推荐诺瓦瓦克斯公司的紧急使用授权Covid-19疫苗。
当我们走向安全的亚单位疫苗,我们需要佐剂。明矾不会削减它
沃尔夫冈•莱特纳国家过敏症和传染病研究所
2017年FDA批准Shingrix是一个飞跃。这真正的打开了闸门皂甙的兴趣,”希利回忆说。在过去的五年里,沙漠国王的产量也大幅度提高saponin-based佐剂从几十到几千公斤和佐剂现在占其业务的65%,仅十分之一。不断增长的需求引起了丰富的可持续性的担忧Quillaja树皮佐剂。不过,Hiley乐观;Quillaja树木并不罕见。树木我们收获可能是10到20岁。他们是有相当的大,有很多分支,“希利说。佐剂的原料是低体积,不太可能发生短缺,我们会优先考虑药品生产。
新路径QS-21
其他人则押注QS-21的变体。QS-21来自内衬的树皮和在实际浓度只有10年或以上在树上,”马丁说,他仍在董事会Adjuvance。”这是一个非常严重的供应紧张。”
我们认为我们可以使公共卫生疫苗更可用,例如疟疾和结核病疫苗
马丁泰勒
Adjuvance成立于2009年,由癌症疫苗的先锋菲尔·利文斯顿在美国纪念斯隆凯特林癌症中心和药用化学家大卫杜松子酒。Adjuvance QS-21仍依赖皂树皮为原料水解——它的方法Quillaja树皮混合三萜烯核心,收益率比QS-21 100倍浓度更高,然后添加一个线性糖类脂肪链和修改。
支三糖是省略了,马丁说,因为它小佐剂效应但大大有助于QS-21耐受性问题。“QS-21溶解细胞膜和我们认为是一个重要的贡献者其本地难耐,”马丁说。他们也取代了一个容易hydrolysable酯键使它更稳定。这种化合物称为tql - 1055。
如果你给一只老鼠QS-21,即使在10毫克的剂量,它将失去约50%的体重两到三天,”马丁说。我们认为翻译发热、倦怠和流感样症状与QS-21有关。tql - 1055不会引起这个减肥,他补充道。该公司报告安全试验的第一阶段去年8月与tql - 1055给商业百日咳疫苗。
Adjuvance利用皂苷用于食品和饮料的看法使他们在一个巨大的优势在产量方面,让他们打开水龙头的疫苗。“我们认为我们可以使公共卫生疫苗更可用,例如疟疾和结核病疫苗,”马丁说,他仍然对公司董事会。
一个英国研究小组在约翰英纳斯中心同时探索烟草植物是否可以生产皂甙如QS-21替代品Quillaja树皮。沙漠国王开始Quillaja种植园,2010年和2016年克隆种植园富含QS-21,提取用于在2023年开始。和有足够的范围来寻找其他的佐剂,沃尔夫冈•莱特纳说的佐剂国家过敏症和传染病研究所。有很多替代品QS-21在自然就等着被发现,以及替代QS-21的来源。剩下的就是解决皂苷通过配方的不良反应或广泛的结构活性关系的研究。”
现在新佐剂也更有可能由于巨大的进步在我们对先天免疫系统的理解。有爆炸的出版物在过去20年里,“留置权说。从历史上看,许多疫苗产生抗体,但除了胞内感染,通常是不够的。我们需要T细胞攻击感染细胞。的特异性T细胞亚型或局部的T细胞反应是寻求一些病原体,这是saponin-containing佐剂可能协助。
当我们走向安全亚单位疫苗,我们需要佐剂。明矾是不会削减它,莱特纳说。“有巨大的新型佐剂的机会。”
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