在吲哚手镯中加入氮珠

教授本科生有机化学的快乐(和痛苦)在考试评分时升级。特别是，当被要求提出合成目标化合物的合理序列时，一些学生提出了许多大胆的想法。在他们的答案中，重要的选择性问题，如化学选择性(优先转化一个官能团而不是另一个官能团)和区域选择性(优先功能化一个位置而不是另一个位置)，在急于获得最终产物的过程中被搁置一边。无环碳链的长度容易无故减少或增加。然而，即使是最草率的学生也对缩小和扩大环的尺寸保持谨慎，特别是在异芳环的情况下，众所周知，这是非常难以转化的。

事实上，开发一种简单的方法将异芳烃转化为另一类异芳烃是许多有机化学家的愿望清单上的重要部分。异芳烃在药物发现中无处不在，因为它们的大小、形状和电子性质差异很大，它们可以实现分子间的相互作用，如氢键和π-π相互作用。因此，化学家仔细选择杂环核心，以及与之结合的官能团的类型和位置，以提供对药物-靶相互作用和物理化学性质的精确控制。

由于除了少数有限的情况外，从异芳环中添加或移除原子具有挑战性，因此候选药物通常通过在固定的异芳核中引入取代基来制备。由于最近C-H功能化的发展，这一策略取得了重大进展，其区域选择性地将杂环核心中已经存在的C-H键转化为所需的官能团。C-H功能化的广泛取代类型和位置允许复杂有机化合物的后期多样化，包括天然产物和药物。然而，药物化学通常采用生物等分结构策略，通过用其他具有类似生物效应的官能团取代特定的官能团来改善预期药物的性质。这包括系统地研究一系列杂环核心，通常每个核心都需要不同的合成路线，通常每次都从头开始，直到确定最佳核心。

另一种被忽视的方法是使用骨架编辑来转换异芳烃核心，同时保留相同的替换模式。近年来，这主要集中在碳方面插入而且删除．^1、2现在，比尔·莫兰迪(Bill Morandi)和他在瑞士ETH Zürich的同事们公开了一项研究注氮方法这大大扩大了骨骼修饰策略的机会。^3.具体来说，他们的晚期骨骼编辑方法将吲哚(最常见的异芳烃之一)转化为喹唑啉(许多商业药物中发现的特权药效团)。这个过程通过切割C-C键将一个氮原子插入到吲哚杂环中。五元环上的富电子烯烃键与原位生成的亲电碘氮烯反应，生成氮氮啶中间产物，随后进行环膨胀。一个叔-丁基二甲基硅基保护吲哚的氮原子，吲哚是另一个亲核位点，易于与亲电的硝基发生反应，以防止降解。关键的是，这种保护基团可以在芳香化后迅速去除。

吲哚在许多天然产物和药物分子中的普遍存在使得这种策略对于生物等位类似物的制备具有很高的吸引力。操作简单，无金属协议容忍各种现有的官能团，包括异芳基取代基，在任何六个碳中心的吲哚骨架。氮的加入将富电子的五元环转变为缺电子的六元环，其中氮原子作为氢键的受体而不是供体，使得不同异芳烃的影响可以迅速得到研究。此外，由于空间位效应，吲哚在C2和C3位置与环融合的反应生成了相应的喹恶林产物，这表明通过控制取代基可以获得其他异芳烃类。值得注意的是，一些取代6,6-熔合的氮杂芳烃产物由于空间和电子偏置不足，不能通过传统的交叉偶联和C-H功能化反应获得。虽然有许多方法可用于吲哚的外围C-H功能化，偶氮芳烃也有类似反应最近才有报道。⁴

很容易想象，这样的氮插入可以发生在其他(异)芳香族环体系中。在异芳环中添加和删除原子可能有一天会像从珠子手镯中添加和删除珠子一样简单;由于这项研究的结果，这一天将更快到来，从而大大扩大了药物设计和开发的化学空间。