列:在管道中

德里克·劳准备迎接生物制剂的挑战

在过去的5到10年里，小分子药物研发人员身上发生了一些奇怪的事情:他们不再是许多最畅销药物的发明人。年复一年，位居排行榜前列的生物制品数量一直在增长。传统的药物化学家可能会想知道这意味着什么，因为他们习惯了负责所有的利润(我们也要负责很多损失，但我们现在会跳过这个痛苦的话题)。化学还有价值吗?还是我们正在逐渐被生物学家和细菌所取代?

放松。这一趋势有几个很好的理由，但合成有机化学短期内不会被扔进垃圾桶。但我们也不能忽视这种变化，因为生物技术产品有一些我们难以匹敌的优势。首先，与小分子相比，生物制剂可以影响我们化学家还无法触及的人类药物靶点。毕竟，如果你在寻找一种与促红细胞生成素或生长激素作用完全相同的物质，你不可能从比原始蛋白质更好的地方开始。这些物质可以以多价模式与它们的目标结合，而小分子可能永远无法模仿。我们可能只涵盖了可用的药理学空间的一小部分，但事实是，并不是所有东西都受到小分子结合位点的改变。

这足以证明蛋白质疗法的合理性，但还有额外的商业和监管差异。直到现在，在第一批畅销药物问世多年之后，仿制药竞争的问题才得到认真解决。在这方面，欧盟似乎走在了FDA的前面，但无论如何，大多数顶级生物产品在短期内都不会面临降价的仿制药竞争。证明你自己批次的这些东西的一致性是一个足够的问题;正如他们所说，证明两种不同来源的药物在治疗上相互匹配并非易事。目前，在大多数情况下，蛋白质的利润将在专利到期后继续滚滚而来，传统药物将在专利到期后倒下。

当然，使用蛋白质也有严重的缺点，比如几乎不可避免地失去任何口服给药途径。如果有人能找到解决这个问题的一般方法，那么我们真的会看到一场革命。除了其他东西之外，胃肠道是一个巨大的蛋白质碎纸机，相比之下，它们在那里发生的事情让小分子发生的事情看起来比较温和。然而，即使通过注射，它们的药代动力学也很困难，因为它们可能会遇到内部的清除机制，这些机制可以控制内源性蛋白质。商品总是有成本的:分子生物学和工业发酵是很棒的东西，但从大规模来看，它们具有巫术的某些特征。优化工业生物过程(并确保其保持优化状态)可能是该行业中更艰巨的挑战之一。

因此，在很长一段时间内，医药实验室的产品可能还会有成本和剂量优势。不过，为了充分利用我们的专业知识，我们需要针对蛋白质可能无法做到的所有事情。显然，第一件事是确保我们利用了所有我们能找到的真正的小分子结合机会。甚至像g蛋白偶联受体这样被充分研究的领域也有秘密有待揭示。离子通道当然也有大量未开发的药物发现潜力。走出细胞膜，还有酶的变构调节。并不是所有的地点都适合小的有机化合物，但缺乏了解和缺乏筛选工具使我们无法找到许多适合的地方。还有数不清的更困难的领域，比如蛋白质-蛋白质相互作用，但我们也许应该先发挥我们的优势。

最终，我们可能会度过生物分子堆成一堆，小分子堆成另一堆的时代。我们没有必要试图让对方破产——两者没有理由不能有效地结合起来。大量的工作都在研究这样的想法:例如，使用生物制剂作为靶向递送剂，或者生产一种利用两种成分力量的双作用疗法。世界上有足够的医疗需求来满足这些需求。让我们只希望，最终，有足够的治疗(无论哪种)来满足他们。

德里克·劳(Derek Lowe)是一名在美国从事临床前药物研发的药物化学家