只是你的筛选收集需要多大?
这是你永远不会听到药物发现组内说:“你知道的,我相信我们的筛选收集已经足够大的和多样化。我们就和我们一起去。“至少,我可以告诉你,我从来没有听说一个——如果我做了,我将立即离开的人说它害怕下一步会做什么。所有条件相同的情况下,这样的观点会被许多人视为是精神不稳定的初步证据。
是吗?我们会解决这个问题的阶段。在某种程度上,这取决于什么样的目标筛选。例如,许多制药公司有收藏储备激酶抑制剂,可能觉得他们有点太了,并希望甲板较低比例的事情。如果你为这样的公司工作,筛选一个激酶的目标,那么你应该至少有一些合法的打击。这些可能没有选择性,或化学类,你又要工作,但他们将是真实的。在那种情况下,是的,你筛选收集足够大。
但事情会有所不同,如果你工作在一个更不寻常的目标,特别是从全班的蛋白质没有调查。这里,可以屏幕甚至大型复合集合和一无所获,尤其吸引人(甚至更糟的是,什么是特别真实的)。在这种情况下,人们不会怪本身——如果该死的大集合,或者如果不是充满methyl-ethyl-butyl-futile类似物从过去的项目,或不那么挤满了(说)激酶抑制剂,嗯,我们可以做一些进步在这里一次。没有纯粹的the-grass-must-be-greener渴望在早期药物发现比带来的思想更好的筛选收集。他们在某处!真正的,真正的领导——为什么,这个项目可能已经能顺利进行!但是我们坐下,平静的在一个宽的海洋显然毫无价值的化合物。把所有这些东西在甲板,呢?
这些都是无回报的欲望导致DNA-encoded库。一个大型的复合收集million-structure范围;甚至几百万,更宽敞的部分业务。但大多数DNA-encoded库可能有十倍,许多化合物(或更多)在一个小塑料碗:难道你指望打如果你可以屏幕上十倍吗?诚然,这些化合物都将来自相同的核心结构,但是加油!10或2000万人!这只是一个库。我向你保证,没有委员会负责扩大筛查甲板是打算让它只有10倍;有人认真地做这样的检查可能有不同的整体阵容,很容易向总共5亿种化合物。你不认为有一个藏在什么地方?
说实话,答案仍然是“也许不是”。一些这样的目标是,不幸的是。但对那些,有大小筛选收集的诀窍吗?有一定情况下DNA-encoded库或其他类似的巨大的辅助集合(例如,不同寻常的肽)已经提供了支安打而标准筛选甲板没有。这本身就足以使we-need-more-compounds倡导者觉得他们赢了。但没人知道,如果你屏幕,说,一个完全无序蛋白质你应该期待任何真正的打击,不管你投多少化合物。策划化验的命中率将给你一个可怕的长尾分布,没有人知道它延伸多远。探索需要你另一个未知的曲线,你跟花越来越多的时间和金钱没有办法预测安全登陆。
所以一端的你几乎可以肯定你会得到屏幕的化学物质;在另一方面,它可能是根本没有这样的事。(我不确定我自己相信后者,但是我也不知道有任何证据证明它不存在。)它的宽,中间地带,人们总是可以抱怨的化合物…和梦想的他们没有。
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