Hyperforin

上个月的目标专注于一个多产的药用目标——中药的来源。然而,传统医学不是绑定到任何特定的地理位置;自然疗法被发现在全球范围内,不可能包含有效的化学实体。一个特别有名的自然疗法圣约翰草(贯叶连翘),长期使用治疗轻度抑郁(现在是世界范围内最常见的疾病)。

圣约翰草的研究发现了几种生物活性成分,但主要代理hyperforin,一个强有力的抑制剂的神经递质。¹化学,hyperforin多环polyprenylated acylphloroglucinol——和一般家庭由bicyclo[3.3.1]壬烷装饰着几类异戊二烯侧链。hyperforin同时这种结构赋予力量,它会带来相当大的负面影响,尤其是低水溶性氧化和高灵敏度。

药物化学的挑战是相当清楚——提供类似的hyperforin保持天然产品的功效,但都是更加稳定和水溶性。然而,要做到这一点,一个高效的路由到目标提供选择的机会和灵活的推导是必需的——领导的一个团队马特Shair哈佛大学的我们,已经提供了。²

从问题的核心,美国团队工作对两个片段,将复杂的bicyclo[3.3.1]壬烷系统。派生的香叶醇提供了原始材料和不对称,而是早在他们使用的合成试剂我宁愿离开在货架上醋酸汞。虽然像其他有机汞化合物毒性,oxymercuration反应可能相当肮脏的副产品,但温和的反应保持相关的协议和效用。

第二个片段还要求潜在的有毒试剂碘化钡的形式,但这是必要的,以增加prenylation反应的选择性。去质子化的跳过二烯形成pentadienyl阴离子,这可能与反应prenyl氯在多个网站,但是使用刚做好的碘化钡集中反应在所需的位置。第二次去质子化在同一中心促进顺利耦合与第一个片段,直接返回cyclisation衬底。

cyclisation事件本身更简单——使用一个共同的路易斯酸激活环氧促使重排反应,形成两个戒指在这个过程中,具有优良的立体选择性和总体反应效率(图1)。

这么整洁,美丽的策略是,尽管目标只有11步骤远离这中间,萜类化合物的装饰还来,允许大量的微分精化机会。然而,在装饰的核心,团队不得不删除无关的桥接氧气。治疗有点不寻常二甲基溴化硼最初裂解缩酮,紧随其后的是一个小基地(锂tetramethylpiperidide)删除一个分子的甲醇(图2)。

然后团队转换新释放的羟基thionocarbonate。这组作为一个伟大的激进的前体——添加三乙基硼在有氧条件下生成一个激进的环上的碳,与allyltributyltin创建一个更实际的烯烃反应功能处理。简单prenylation之后,使用共同的烯烃复分解催化剂(Hoveyda-Grubbs第二代),2-methyl-2-butene——巧妙地为新终端烯烃选择性(图3)。

完成目标需要两个最后的烷基化反应,诱导通过deprotonatingbicyclo[3.3.1]壬烷核心和添加合适的基质替代——再优秀点出发的类似物。5进一步措施被要求完成hyperforin,大大超过此前仅有的合成(50岁以上的步骤)。³然而,不仅仅是简洁的工作使它脱颖而出,但是机会提出了开发新治疗的重要疾病。

Docherty保罗是一个基于科学作家和博客作者在阅读、英国