三个臭皮匠，顶个诸葛亮

涉及一类分子(至少在很长一段时间内)的药物发现出现了真正的激增，这些分子充其量被认为是学术上的好奇心。这些“双功能”只不过是两个完全不同的分子，结合到不同的目标上，用某种连接基团缝合在一起。它可以简单到一长串烷基链，也可以是一短串乙二醇醚，甚至可以是你有耐心寻找的复杂的连接剂。

这似乎是一个相当简单的想法，你可以通过这样的技巧从同一个分子中得到两种不同的活性。这就是问题的一部分:这太明显了，似乎根本行不通。首先，你怎么知道你的分子是否会同时结合两个目标?如果他们在牢房里离得不够近呢?这只会让你复杂的双功能的一端在细胞质中无用地摆动。这类分子的大小和复杂性是另一个问题:合成更加复杂，最终结果可能具有如此高的分子量和如此差的性能，以至于它不太可能成为药物。

多年来，这种化合物偶尔会出现在文献中，通常是作为一种努力的一部分，例如，当它们被认为在细胞膜上彼此靠近时，它们会同时结合到两个受体上。很少(如果有的话)真正投入到开发工作中。但近年来，这是改变了．如果你制造一个双功能分子，其中一端是某些目标蛋白质的已知配体，另一端与泛素化蛋白复合物的一部分结合，你可以将两者拖到一起。然后，泛素化复合体开始了它通常的拍打工作泛素任何靠近的蛋白质上都有侧链，当一个蛋白质被泛素化时，它就会被细胞的蛋白酶体标记为破坏。

从理论上讲，这意味着你可以针对任何有配体的蛋白质，并将其发送出去进行破坏。构建这些分子可能是一项挑战，而选择连接基团并非易事。但毫无疑问，如果选择得当，它们可以进入细胞。效果可以是戏剧性的(远远超过那些通过简单地抑制同一目标蛋白获得的效果)。一个非常好的附带好处是，当目标蛋白质被分解时，双功能分子被毫发无损地释放出来，然后可以出去重复整个过程，一遍又一遍。除了蛋白酶体，还有其他蛋白质破坏途径可以指向目标，这些当然正在研究中。

这种将蛋白质聚集在一起的概念并不止于此。一个基因泰克公司最近的一篇论文演示了一些类似的东西，但这次将蛋白质目标拉到磷酸酶上，然后开始从目标蛋白质表面去除磷酸基(从而极大地改变其在细胞中的活性)。

如果这是可行的，什么是不可行的?我们可以想象这样一种双功能分子，它的一端是靶向配体，另一端含有结合基团，可以将激酶、糖基化酶和各种其他蛋白质修饰酶结合在一起。或者一种方法可以使目标蛋白质被隔离在细胞中不寻常的地方——可能与溶酶体、线粒体或内细胞膜结合，并以这种方式影响它们的活性。毫无疑问，当我们药物化学家习惯了能够做这样的把戏时，其他的可能性也会出现。

诗人菲利普·拉金曾说，阅读托马斯·哈代教会了他“不要害怕显而易见的事实”。药物化学家和化学生物学家自己也一直在学习这个教训:一个看起来太简单而不可行的想法正在变成一个全新的研究领域。我们不应该如此轻易地说服自己放弃，我们也不应该像过去那样多次吸取教训。