建立阻力

伊恩Seiple计划创建一个新的阿森纳对抗抗生素耐药性。去年,下工作安德鲁•迈尔斯在哈佛大学,他是第一作者的一篇论文中,探索合成大环内酯类的方法使用一系列简单的化学组成。现在加州大学旧金山,我们,他解释了为什么这个领域可以帮助扭转世界卫生组织认为对全球健康最大的威胁之一。

我们今天的许多抗生素都是基于自然产品支架、“Seiple说。这是数百万年进化的结果,与微生物相互对抗的竞争资源,制造化学武器来保护自己。大多数的这些类型的天然产品,如红霉素、在1940年代和1950年代被发现。随后的65 +年人们试图改善他们的主要方式就是从天然产物,通过发酵生产生物,与整个化学支架完好无损,轻微的改变使其更好的为人类利用。

虽然这种技术——semi-synthesis——导致广泛使用抗生素阿奇霉素、克拉霉素等,它有一个关键的问题:你首先是一个复杂的化学结构,这意味着很难修改它。“就像改造房子和盖房子的相比,“Seiple解释道。我们想与大环内酯类构建他们从头开始,从简单的化学物质在实验室”。

Seiple复杂分子合成:并不陌生博士生导师是菲尔- Baran在斯克里普斯研究所工作的我们,导致有机化学家重新思考他们的合成方法。采取这一知识哈佛,Seiple和他的同事们开发了一种技术,允许从头组装使用大环内酯类8个简单的分子构建模块。那么我们能做的就是开关在新的构建块从来没有包括大环内酯物结构,并学习当你修改这些小说在支架位置。有很多好处这一普遍的路线。它可以让我们获得很多的知识结构活性关系。当我们试图克服阻力的合理设计特定的类似物,我们也接近这个更一般地说:“让我们修改每个网站在环并找出这些类似物对病原菌的活动。”,教会你什么是容忍的脚手架和容忍的细菌。”

细菌没有停止服从法律的进化

的时间自然合成纸,Seiple和他的同事们使用他们的技术和测试超过300类似物。然而,他很快强调工作建立在先前的化学家的工作,没有做过。红霉素,旗舰大环内脂类抗菌素,首先合成了罗伯特·伯恩斯·伍德在1970年代末。他的路线是50岁以上的线性步骤的整体收益率不到1%。但这是一个了不起的合成——这是推动边界。我们没有打算让红霉素,但是对于我们的大环内酯物类似物我们能够降低步数大约10个步骤从任何给定的构建块。总收率为40%。很多这是启用的,因为化学近几十年来有了显著的改进。如果我试过这个[方法]28年前,我和我的同事就不能这样做。这是由于化学的继续推进。

”大环内酯物制药,迈尔斯2015年创立的公司,基于这一路线,合成了800类似物和他们的主要目标是改善活动对抗药性细菌和拓宽光谱对革兰氏阴性细菌使大环内酯类更有效率。”

尽管这种充满希望的火花在战争中对抗生素耐药性,仍有一些障碍需要克服,Seiple承认。管道的抗生素的缺乏是一个主要的对人类健康的风险。不是因为有人玩弄手指,因为它花费很多钱把这些药物先导化合物,通过诊所。我们的管道非常干燥,细菌没有停止进化的服从法律。继续会有越来越多的耐药菌株和抗生素我们引入的数量一直在稳步下降。”

有很多惊人的统计数据,我们将如果我们不准备现在新的抗生素。罕见的抗药性细菌现在要控制感染,几十年。数百万年的进化导致红霉素。现在我们只有几年前改进细菌反击——和天然产物合成克服抗生素耐药性的可能是我们最大的希望。