聚合物药物可行的治疗吗?

理论是合理的:你把传统的小分子药物,然后将它附加到聚合物,得到一个新的药物(聚合物药物共轭)将会更长在活的有机体内血浆半衰期比单独用药(图1)。

聚合物药物是制药业的沃土,因为他们不需要研究新的原料药(api)或一个新的聚合物。甚至可能有机会药品不断更新部门内部开发更多的知识产权。,临床医生有信心使用医学的API是众所周知的,已成功用于治疗很多病人团体多年来在多个疗法。

小分子形成的进步已经看到制药公司寻求获得知识产权长发布(modified-release或缓释)配方后一种新药的识别。美国食品和药物管理局已批准,止痛药,35个品牌或通用的“延长释放或长效阿片类药物”。¹这是一个完全不同的故事为小分子聚合物疗法。没有批准的小分子聚合物疗法,在医学领域,因为聚合物药物的《盗梦空间》在1960年代末。

快速扫描FDA“橙皮书”或英国国家规定(包括药物参考来源)表明,新的小分子药物的长效配方是常规的东西。但对小分子聚合物长效等价物疗法都不见了。小分子聚合物药物可行的治疗吗?

更好,更便宜的…

共轭聚合物产品提供不同的医疗优势,如降低毒性,增加半衰期,更好的药物动力学和生物利用度,增强药物的溶解度。新实体足够新颖的和不明显的知识产权,所以它可以作为一个离散结构或声称作为一个集体的一部分被Markush结构在声明部分的专利。这些疗法中使用的聚合物受到严格的定义来实现高质量的产品。他们必须无毒,水溶性,生物惰性,传授某种形式的实物保护药物,并加入小分子通过hydrolysable链接。此外,他们不应该附加到一个潜在的网站的行动与小分子药物时,必须完全生物降解(图1)。

一个例子是聚麸胺酸(PGLA)紫杉醇(紫杉醇poliglumex),这是一种试验性药物小分子聚合物,表明承诺治疗一些癌症疾病,(图2)。²的病人,出现了增加溶解度,渐进的药物释放,延长半衰期,第四更迅速和更大的被动管理肿瘤积累相对于紫杉醇。这种小分子聚合物共轭能够展示更高更长一段时间的血浆浓度——多个药物剂量的优势——相对于非结合的紫杉醇(图3)。然而,紫杉醇poliglumex仍未获得FDA批准的药物任何医疗指示。²

共轭聚合物产品在技术上也便宜。成本的主要决定因素是初始药物发现研究和小分子药物发现是非常昂贵,在美国被估计为每年1.3亿美元。³药物的成本由一个已知的现有聚合物和小分子API从而绕过最初的发现成本基本上是零。然而,尽管这些潜在的储蓄,没有批发制药兴趣小分子聚合物疗法的发展。

…但仍然不受欢迎

有大量的文章和报道促进聚合物药物疗法的增长和进步的阶级。⁴有近40个小分子聚合物疗法在临床或临床前评价,19%的第二和第三阶段的管道,而26%在第一阶段和第二阶段。据预测,到2026年,将会有八个新的审批,其中两个将重磅药物小分子的药物配合目前正在评估。这肯定会是一个激动人心的未来的基础在这类疗法。⁴

更关键的分析这个“好消息”表明,聚合物药物的主要贡献来自于生物分子,如酶、蛋白质、脂质体和单克隆抗体。事实上,当前批准的聚乙二醇(PEG)的疗法,14是药物挂钩是耦合的一个大型的生物分子,只有一个是小分子(naloxegol)——挂钩不是交付聚合物而是一种内在的作用机制的一部分。有多少的八个候选人达到批准多少将会逐步消失,II或III是投机。进一步分析显示,只有少数制药公司参与小分子聚合物治疗研究。然而,最痛苦的现实可以发现Drugbank统计,显示2337小分子药物批准医疗使用,然而,没有一个被批准为聚乙二醇小分子药物。⁵

处方医生有一个重要的角色,因为他们会经常开长效的变种的小分子药物通过modified-release和缓释配方增加治疗窗口patient-especially药物半衰期较短的地方。这种类型的设置支持使用小分子聚合物疗法作为日常,长效治疗。然而,一旦病人开始响应井小分子药物会有什么动力移动到新的小分子聚合物治疗,除非出现问题与现有的药物——俗话说,“如果没有坏,就不要修复它”。

小分子聚合物治疗总是会在一个贫穷的第二个小分子,除非有迫切需要使用它们。一个例子,有临床试验测试的需要N - (2-Hydroxypropyl)甲基丙烯酰胺(HPMA)与阿霉素(图4)给相应的共轭。这是用于治疗乳腺癌、肺癌和结肠癌。⁶蒽环霉素衍生物,如阿霉素治疗的主要副作用是迅速出现cardiotoxic效果、充血性心力衰竭(CHF)的形式导致50%的死亡率。⁷患者目前接受阿霉素抗癌治疗不能瑞郎CHF治疗的影响。研究表明HPMA-linked阿霉素cardiotoxic少五倍,与大剂量(1680毫克/米³)没有毒性和抗肿瘤活性仍然被观察到在低浓度(80 - 320毫克/米³)。⁶

使用HPMA polymer-doxorubicin共轭临床研究产生了极大的兴趣,因为没有安全的治疗选择使用阿霉素的临床医学。再一次,然而,这种小分子聚合物共轭仍未找到一种监管途径成为一个批准的药。

然后是整个polymer-conjugate结构本身的问题表现为一个不稳定的构造,两大组件,如蛋白质和聚合物,是由一个单点hydrolysable债券(图5)。毫不奇怪,这种债券容易过早断裂和释放药物和聚合物没有任何的半衰期延长。盯住聚合物中发现另一个问题是,只有一个单点的一种药物可以共轭。这提供了一个非常贫穷的负载能力,限制了功效,可以实现如果只有一个分子可以被添加到链挂钩。而聚合物应该是生物惰性的,抗原和免疫原性反应在动物和人类研究已确定。^8、9从化学的角度来看,有相当大的难度,将水不溶性有机药物水溶性生物高聚物。很少有合成程序,处理这类分子结合化学和他们存在一个严重的障碍,实现小分子聚合物疗法在研究设置。盯住其他化学问题与聚合物的平均分子量——而不是固定的。这导致了和小型连锁店共轭小分子药物,但有不同的药物释放动力学。¹⁰随意的观察者这个区域可能会注意到,似乎只有几个聚合物被认为是“生物高聚物值得”。挂钩,PGLA和HPMA似乎主宰这个领域但是其他人呢?

最后,“聚合物”还意味着“工业聚合物”,而不是“医学聚合物”。聚合物,一般来说,似乎其自身成功的受害者,因为在医疗领域,他们可能会被视为生物高聚物材料而不是生物聚合物药物。在一个相关的开发中,聚合物疗法现在必须处理一个新的竞争者。碳纳米管(CNT)的领域已迅速从学术好奇心的回答在现代药物输送。这导致许多人从聚合物药物配合使functionalised纳米管。¹¹

可行的治疗?

生物分子如蛋白质、抗体、酶和脂质体,答案显然是肯定的。许多生物分子利用聚合物增强药物交付已获批准。然而,与小分子不同的事情。没有系统的方法使聚合物版本的小分子药物批准,与修改——或缓释配方,和小分子聚合物疗法发展缓慢(或不存在)。临床医生可能不会使用小分子聚合物治疗,除非没有其他选择。制药公司在很大程度上选择远离,不要看到聚合物作为药物或常青不衰opportunity-despite聚合物疗法潜在的发展更快,也更便宜。

无论如何,我们不能放弃小分子聚合物疗法。新管道候选药物目前正在积极评价,吹捧为大片,所以不能被忽略。协助与小分子药物的面积和受益匪浅制药研究人员配合可以打开这整个领域。药物小分子聚合物专用的信息来源可以提供一个多功能数据库覆盖困难领域的化学,药物信息和知识产权。这并不存在但可以作为所有的研究者在这一领域的焦点。它还可以改变人们的态度,小分子聚合物治疗所以他们在同一光视为长效修改和缓释小分子的变体,和发达国家以同样的速度。

的小分子聚合物疗法背后的基本原理是一个很好的机会为您的组织探索与有限的竞争,尤其是在这个舞台上。