诺贝尔对新药的信号

今年的诺贝尔化学奖,颁发给布莱恩Kobilka和罗伯特·莱夫科维茨为他们的工作GPCRs(G protein-coupled受体)认可的重要性GPCRs在发展中我们对细胞信号的理解。无处不在的这些受体蛋白,和众多的流程控制,也让他们识别与药物发现业务:超过四分之一的所有销售药物GPCR的行为。但理性药物设计缺乏严重阻碍了结构信息。现在开始改变。

刚刚起步的公司Heptares疗法只关注GPCRs。公司剥离出来的医学研究理事会的剑桥大学分子生物学实验室,英国,2007年,基于科学的克里斯·泰特和理查德·亨德森。从那时起,它带来了几个候选药物进入临床前开发。

病情稳定

首席科学官菲奥娜马歇尔解释说,泰特和亨德森工程师发现了一个方法增加热稳定性成GPCRs通过引入突变。“在此之前,所有的工作在GPCR药物发现仍然完成了受体细胞,”她说,这使得很难或不可能应用的许多标准的技术和方法通常用于可溶性的目标。Heptares修改GPCRs消除这种限制,化学英里康格里夫的负责人说:“一旦GPCRs已经企稳,他们更容易处理,可用于生物物理学实验和蛋白质晶体学”。

许多GPCRs在不同家庭可以稳定在这种方式,而不是成为一个技术服务公司,Heptares总是决心发现毒品。早期的成功在第一个项目中,发现一个负责腺甙受体拮抗剂,导致一个更大的融资轮2009年,使公司从8 - 30名员工成长,和进入当前设施Biopark韦林花园城市。

这看到几个新的内部药物发现项目开始,和进一步的项目添加与制药公司合作,尤其是武田和阿斯利康。公司现在有60名员工。几乎所有的板凳科学家,一半在蛋白质工程净化GPCRs并获得x射线结构,”马歇尔说。的另一半是真正的药物发现“发动机”——药用和计算化学,加上药理学。

从他们的稳定结构和生物物理数据受体,发现团队使用片段筛选和虚拟筛选发现,康格里夫说。我们大约5000的数组片段,我们屏幕上使用直接绑定方法,然后详细优化成潜在的药物分子。因为GPCRs是一个家庭,可以学习如何配体具有约束力的(GPCR)之一,并将这些知识应用到另一个地方。”

约束力的合作伙伴

当他们了解更多关于目标,他们利用多参数优化的原则atom-efficient铅分子。然后体内模型和药代动力学研究外包给最终候选药物。药物化学团队现在数字12,与同等规模的外部科学家。我们工作和氧保健(现在Piramal)在印度,加上Sygnature在诺丁汉,和其他公司在定制的基础上,“康格里夫说。

资深科学家史蒂夫·安德鲁斯矩阵运行团队解释说,他是一个化学家在三个不同的项目,包括一个联盟。在实验室的日常,我结交新分子,但我也参与外包的管理化学,”他说。

化学家都精通基于结构的设计,利用造型和一套3 d投影研究结合位点。我们通过迭代使用结构活性的信息,”安德鲁解释道。“大多数化学家参与,我也花了很多时间设计分子及其合成路线,以及做化学实验室。

为公司的第一个项目,他们与夏尔在临床前阶段,但在未来的计划是把项目到诊所内部,然后在合作伙伴带来昂贵的后期试验。最近,一个开发团队已经成立Heptares毒蕈碱的M1计划(GPCR参与中枢神经系统)在临床试验治疗阿尔茨海默氏症。

该公司还看着biotherapeutics。一些疾病,涉及GPCRs适合抗体疗法,特别是癌症和一些炎性疾病,”马歇尔说。我们生成的概念验证数据,并与抗体在GPCRs MedImmune的合作。

到目前为止,一切都按照计划进行,马歇尔说。如果你回头看看我们对投资者的公司,得到结构,使用它们的药物设计和制造突破困难的目标,我们已经做到了这点。我们对未来很乐观。