编辑分子的结构

大多数的小分子药物至少有一个环系统结构的核心。有时环生物活性但往往自己的主要作用是提供结构刚度。戒指有自由度少于线性分子,这意味着它们可以更好的保持生物活性的侧链取向需要适应目标酶或蛋白的活性位点。一个2014年的研究发现,近60%的小分子药物有氮含量杂环化合物的结构。

药物发现过程通常始于一个高通量的屏幕。一个大型图书馆对生物分子测试目标是否与所需的方式之一。一旦确定“击中”,药物化学家合成类似物的分子,然后测试目标。我们的目标是找到一个结构更有选择性,或者遇到另一个更有效药物正在开发要求。

这个词编辑唤起精度,这个想法是,它不是一个剧烈的变化

当显示的结构分子,科学家们可以迅速起草一份愿望列表的类似物在纸上值得测试对生物的目标。但药物化学家是否有工具,使这些分子容易就是另一回事了。

创建一个新的合成为每个模拟从商用起始原料既昂贵又耗时。另一种方法是使用达到分子作为起点,然后使其结构控制和精确的编辑。”这个词编辑唤起精度,这个想法是,它不是一个剧烈变化的分子,这是一个很简单和精确反应,允许你做一个非常具体的改变,”马克·莱文说,美国芝加哥大学的有机化学家。

改变的东西了

绝大多数分子编辑反应发展到目前为止包括添加、删除或更改侧链的边缘分子。这种类型的改变发生在分子被称为外围的边缘变化或外围编辑的里士满萨普昂解释说,有机化学家的加州大学伯克利分校。

我们要考虑插入或删除碳,氮和氧环的系统

许多工具来执行精确和选择性外围编辑已报告在最近几十年,和更多的正在开发。例子包括碳氢键functionalisation反应固有的惰性碳氢键转化为碳碳,切断和碳氮键交叉耦合反应和点击化学一起加入片段的分子。

另一种——使用更少,到目前为止,编辑类型是通过精确改变单个原子在分子结构的核心。这种类型的编辑已经创造了单原子骨架的编辑。的碳氢键functionalisation革命,教人们思考[编辑]分子,他们忽略的一部分,”莱文说。“我们正在试图做的是同样的思维过程应用于重原子的分子,所以他们可以考虑插入或删除碳,氮和氧环的一个系统。

改变环型分子的核心可以显著影响其生物活性。当原子环的数量发生变化时,那么这个角的侧链脱落的戒指。这种方式的改变这些团体提出了空间将超过也有可能改变他们的方式与生物交互目标,“萨普昂说。生物活性也可以通过切换杂原子的影响而不改变大小的戒指。

大小了

间隙和莱文是主要的努力建立一个通用和精确的骨骼编辑工具箱的反应。目标是有一个全面的一步反应,可以插入、删除和开关的重原子(包括碳、氮、氧、硫和磷)芳香和non-aromatic戒指。

工具箱中已包括完善环扩张反应包括Baeyer-Villiger氧化,插入一个氧原子的羰基环,贝克曼重排,做同样的氮原子。

更新的工具包括列文集团的2021协议中插入一个碳原子到五元吡咯环3-arylpyridines,尤其重要,因为吡啶是第二最常见氮含量在药物分子杂环。莱文在Ciamician-Dennstedt重排的方法是一种进步。这个反应,于1881年首次报道,插入一个chlorine-substituted碳原子在一个吡咯环碳碳键chlorine-substituted吡啶。莱文的方法使用chlorodiazirines chlorocarbene前体使碳原子与各种芳基组插入,而不仅仅是氯。他也用同样的方法将吲哚支架为喹啉类药物。

2022年,茱莉亚Reisenbauer和比尔莫兰迪在瑞士苏黎世联邦理工学院发表一个补充Ciamician-Dennstedt重排,这一次将氮原子插入一个碳碳键的五元环吲哚脚手架。这是通过生成一个原位iodonitrene物种从hypervalent碘化合物。重排容忍各种官能团的环取代基环上的位置和他们的命令,插入新的氮原子,因此最终产品是否喹唑啉或喹喔啉脚手架。

在他们的论文中,Reisenbauer和莫兰迪报告插入一系列吲哚氮包括睡眠援助褪黑激素和β受体阻滞剂心得乐。在最近的一次预印,化学家报告添加一个氮原子使用相同的反应茚的五元环。”这是一个不同的支架,我们开始将氮插入然后,当然,我们正在访问一个不同的类化合物的最后,“Reisenbauer说。

大小了

工具也正在开发使环分子的核心的一个原子更小。然而,更少的这些ring-contraction反应已经发展到目前为止比ring-expansion反应。收缩反应分为两类:删除一个原子的分子,和那些将原子从环侧链在其外围。

2018年,间隙演示了删除单独的碳原子从七和六元饱和环胺。在前,一个azepane戒指变成了哌啶,而在后者哌啶转化为一种吡咯烷。哌啶和吡咯烷环排名第一和第五,分别在2014年的常见药物结构分析。

我们可以挤压环的氮

萨普昂集团碳删除是一个两步,锅的过程。Dibromohydantoin和硝酸银碳氮键的环酰胺与溴取代碳原子。接下来,强碱使碳原子附加溴与溴的氮和喷射。生成环是一个原子比原来的小戒指。

间隙的团队也开发反应去除饱和环和杂原子sidechains。在2021年,它报道与合作者在默克公司light-mediated环收缩反应,凡氮、氧或硫原子在一个六元环饱和分子的外围。“我们可以挤出的氮(或氧或硫)戒指和合同五元环,“萨普昂说。哌啶环(氮)tetrahydropyran环(氧气)和thiane环(硫)都转化为环戊烷。

这两步的过程需要一个芳香酮侧链下的杂原子环。首先,化学家使用蓝色LED光激发酮集团发起诺里什II型光化学反应劈开了原子键。分子立即关闭分成五元配置通过曼尼希或醇醛反应在氮气或氧气分别删除。

化学家证明这个反应在很多分子包括生物活性分子与哌啶环,包括循环的导数rimiterol兴奋剂MDMC和衍生物,支气管扩张剂。

交换成功的故事

补充环收缩环扩张,化学家们也开始看第三类骨架编辑反应——原子交换。的能力交换有机分子在单个原子的愿望清单5的反应有机化学家告诉必威体育 红利账户他们希望在2019年。

一个原子开关可以发生在几个不同的订单。琪李,2022年,一个在美国爱荷华州立大学有机化学家,报道这种方法插入所需的原子成一个环之前多余的原子被删除。在这种情况下,她是交换一个碳原子和一个氧原子将循环diarylmethane diarylethers支架。

李的反应有三个不同的步骤。我们有氧化步骤(向酮氧化亚甲基组),Baeyer-Villiger反应插入一个氧,然后脱羰作用反应去除碳原子,”李说。为了实现第三步,她需要合成一种新型镍催化剂大bisphosphine配体。

2022年,莱文称方法原子交换从相反的方向——他的挑战删除了多余的原子先插入新的一个。在这种情况下,他是一个碳原子和氮原子取代。这个反应将不饱和喹啉支架成吲哚,然后转换成所需的噌啉支架(两个邻近的氮原子)。

我们意外地发现这个硼物种可以插入四氢呋喃

碳原子删除过程有多个阶段,关键步骤是光解反应,破坏了碳碳键随后acid-promoted重排形成吲哚脚手架。插入过程是两个步骤:一个氨基化反应,引入一个胺组,其次是一个氧化aromatisation噌啉脚手架。

Guangbin盾,在2021年,芝加哥大学的有机化学家,我们采取了不同的方法——这一次环醚切换一个氧原子与氮循环胺。这两步的过程看到硼原子插入到环醚,使更大的由一个原子,然后氧气和硼原子与氮原子取代。

董dibromoboranes用于锌/镍催化剂的存在插入旁边的硼氧醚环。这部小说反应是一个偶然的发现,他解释说。我们意外地发现,这个硼物种可以插入溶剂四氢呋喃(四氢呋喃),“董补充道。化学家发现了硼可以插入各种五、六、七人环醚,在环上的取代基不同。

硼和氧与氮的交换是通过一个氨基化硼碳氮插入−债券后跟一个脱水去除多余的原子和改革的戒指。东展示了他的原子分子开关反应包括合成佳乐麝香气味分子和ambroxide。

这个开关并不是唯一可能性一旦硼氮插入到醚环。盾也取代了硼原子与碳循环醚一个碳比开始。他的团队展示了这个反应的实用程序通过合成β受体阻滞剂nebivolol减少比先前报道的步骤。

不仅仅是小分子

骨骼编辑反应可能是第一个梦想方便药用化学家合成类似物的潜在药物分子更快,但是他们的效用开始探索在天然产物合成。近年来高分子化学家也探索了骨骼编辑(见上面的编辑聚合物骨干盒)。

在天然产物合成、骨骼编辑可以使小说反应通路,导致替代,缩短合成路线。2021年,例如,Mingji戴,有机化学家在亚特兰大埃默里大学,我们,报道了使用Ciamician-Dennstedt重排缩短pyridine-containing生物碱的全合成lycodine和complanadine a。后者已被确认为先导化合物开发治疗神经紊乱和持久的疼痛管理。

每一个问题都需要不同的化学方法

戴显示使用一个亲核的吡咯环作为一个亲电吡啶允许化学前体合成的早期阶段中使用,否则是不可能的。吡咯的使我们无法进行吡啶做化学,”戴说。

使用这种方法,他的团队合成lycodine从商用分子在9个步骤,步骤之前报道,11 - 15号相比,complanadine在12个步骤,相比之前报道15 - 20步骤。对生物碱、Ciamician-Dennstedt重排创建3-chloropyridine第七步,关键反应之前锅施陶丁格的减少,一个胺酮缩合,Mannich-type环化。

当化学家继续构建骨架编辑工具箱,最希望他们的工作将导致剧变在未来有机分子的合成方式。莱文热衷于鼓励其他人加入和开发工具,目前无法进行所期望的反应。添加、删除和转换单个原子是“非常不同的问题需要不同的化学”,他说。”这不是一个领域,总是要解决与碳烯或钯或光化学。每一个问题都需要不同的化学形式,这使它很有趣,因为我的实验室工作在许多不同的化学。

尼娜Notman位于索尔兹伯里的科学作家,英国