升级抗生素阿森纳

现代医学正面临严重威胁。我们的有效抗生素正变得越来越少,我们不开发新的速度不够快。几乎没有几个月不有人预言回归的时候看似轻微的感染成为威胁生命的事件。

那么问题是什么呢?为什么抗生素开发进展如此缓慢?简而言之,这项研究是非常困难的,经济学并不是完全有利。当我们创建一个新的抗生素,适用与耐药病原体,世界会说谢谢,然后把它放在储备直到他们绝对需要使用它,”大卫·佩恩说抗菌研究主管葛兰素史克公司(GSK)。这是绝对合适的应该是,但是投资回报率为制药公司在这种情况下是具有挑战性的。“抗生素和其他药物一样昂贵的开发,但如果它们的使用仅限于小人口短期治疗,然后收回这些成本是棘手的。

葛兰素史克公司是为数不多的大型制药公司仍然追求抗生素研究,但佩恩承认他的单位组成一个相对较小的公司的一部分。而不是一个大内部研究项目,葛兰素史克变成了公私合作分享一些金融和科学的负担。作为一个在欧洲的合作伙伴创新药物计划,该公司正在与学术和工业合作者新药开发中解决的一些挑战对耐药细菌。

葛兰素史克也与美国政府的生物医学高级研究和发展机构提供多达2亿美元(£1.28亿)的资金超过五年。这个伙伴关系的结构一样重要的钱,佩恩说。与其他协议,并不是集中在一个候选化合物,但是允许资源项目之间移动。这意味着,如果一个分子失败——经常发生在药物开发的研究可以继续没有重新谈判合同。

目标在望

葛兰素史克公司目前有三个抗菌化合物在临床试验的早期阶段,佩恩说,每一个都以不同的路线去打败阻力。一个是完善的新变种头孢菌素家庭。第二个抑制2型拓扑异构酶,酶,打开DNA复制。这是与现有的相同的目标氟喹诺酮类抗生素,但药物结合在一个不同的网站。”这意味着使细菌耐氟喹诺酮类原料药的突变不会赋予相同的抵抗这些化合物,”佩恩说。

第三个可能是最有趣的,它能抑制多肽deformylase,这是一个全新的作用机制。佩恩将寻找新的方法来杀死细菌描述为“我们面临的一个最重要的基本挑战”。尤其如此革兰氏阴性细菌,额外的防护层细胞壁,防止药物进入细胞,和已经进化射流泵蛋白将他们再次出来如果他们成功穿透细胞壁。

没什么神奇的天然产品;他们还只是小分子

大卫春天

寻找新模式的行动是漫长而艰巨的。大卫春天来自英国剑桥大学的认为,尽管这些因素使其吸引力的行业,这是一个领域的学术研究人员可以做出有用的贡献。春认为,公司没有找到许多新药的一个原因是,他们在同一个地方。大多数项目开始筛选公司专有的化合物库,”他说。如果你看看那些图书馆,很多人一直在同样的分子,没有大量的骨骼的多样性。”

春天还指出这样一个事实,许多最成功的抗生素是来源于天然产物——通常由其他生物作为抵御感染。“没什么神奇的天然产品,”他说,他们还只是小分子。但天然product-derived药物做什么往往更复杂3 d:例如,stereocentres或大环的多环支架。我们试图让图书馆只是多样化,3 d分子自然一类的产品,然后我们屏幕抗菌活性。如果活动甚至还有一个小提示,你就可以开始调查和优化,使用更传统的药物化学”。

一个错误,一个药物

作为一个副作用,探索新领域的“化学空间”这意味着任何导致出现不太可能像现有的药物。这使得周围的知识产权和专利更有价值更容易建立和维护。它还会让更有选择性的分子——要么杀死细菌而不损害病人的细胞,或杀死病原菌,离开“好细菌”数量在我们的皮肤和内脏完好无损。

这是一种治疗,剑桥的初创企业Discuva目标是发展。我们习惯于使用相对广谱抗生素,非常便宜的仿制药,“说Discuva首席执行官大卫·威廉姆斯。但广谱药物在革兰氏阴性感染不再工作。仿制药市场的终结,为创新药物提供了一个激励。“这是一个理想的机会,重新定义我们治疗微生物感染的方式,”他说。

而不是寻找新的广谱药物,自然会很容易受到阻力,威廉姆斯认为我们应该开发更多的靶向治疗为特定的感染。这些可以混合和匹配组合来帮助阻止耐药性的增加数量的细菌生存需要治疗。

Discuva开发了筛选技术,允许它阐明潜在的抗生素的作用方式,以及任何潜在的耐药机制。它通过筛查突变株的对抗巨大的活性先导化合物库的相关类型的细菌,高密度的突变跨越整个基因组。观察哪些突变体的生存最好的给的照片是什么蛋白或通路的细菌耐药性。这表明它可能是目标,但也很容易抵制来自随机突变。它还确定蛋白质可能带来阻力没有必要生存,例如射流泵或酶迅速分解的化合物。

突然你可以观察细菌和看到发生了什么,”威廉姆斯说。传统的遗传和生化方法获取同样的信息将需要数年时间,他补充道,而Discuva可以在几天内得到相同的信息。过程会产生大量的数据,然后使用公司的专有的生物信息学平台。大型数据集给出了结论强有力的统计支持,所以公司可以确保结果是真实的和可再生的。

教学老药新把戏

使用窄谱的另一面,有针对性的抗生素是你需要知道错误导致感染知道药物使用。新的诊断技术和设备取得进展,但在“鸡生蛋还是蛋生鸡”的情况下,很难让他们成为建立在临床设置直到更多的药物,需要特定的诊断是可用的。

药物发现管道是一个彩票——成功的机会非常小

詹姆斯哈里森

一个可能的速度这类药物市场的方法是重新调查老药失宠或因为某种原因被抛弃。“仅仅因为一个药物是新的,并不一定意味着它是更好,”詹姆斯·哈里森说的首席执行官周期制药。同样位于剑桥,旨在改善循环访问现有的药物,可能是有用的,但缺乏等因素限制供应商或不合适的配方。

恢复现有药物比试图发现新的风险较小,财务和患者安全,哈里森说。药物发现的管道是一个彩票——成功的机会非常小。一些药物我们看年的安全数据。公司正在与美国食品和药物管理局(FDA)通过短恢复一些这些产品的审批路径。与大多数英国人,我们不喜欢长队中等待,”哈里森的笑话。

但是这些废弃药物是从哪里来的呢?哈里森指出,监管当局如FDA批准药品营销,但是他们不能强迫企业销售产品,他们决定不值得因为某些原因。这意味着有很多药物的文件,与所有相关的安全性和临床试验数据,坐在收集灰尘。”这些都是值得一看的一小部分用新的眼光,”哈里森说,例如作为抗生素的佐剂。

佐剂是随着抗生素来增强其活动。这可能是一个分子,帮助药物穿透细菌细胞壁或块射流泵——有效地克服开去的细菌的防御和抗性机制。识别这些协同效应的一个方法是通过寻找例子或医生研究人员尝试了成功的组合,如在发展中国家,他们无法获得更新、更昂贵的药物。

周期已经确定了几个潜在的联合疗法,配对抗生素药物,最初批准治疗其他疾病。通过专注于化合物已经批准,该公司希望绕过一些新药所面临的监管障碍,并获得产品更快地推向市场。我们总是愿意讨论想法如何扩大现有药物的使用与研究人员或医生,”哈里森说。

取消军队

无论我们有多少新的治疗方法介绍,抵抗对抗快速进化的微生物是一个不可避免的后果。从长远来看,我们需要了解更多关于耐药性,并可能发展策略来否定,或者至少减缓它的发展。

春天是调查一个这样的策略:而不是杀死病原体,他们试图阻止他们攻击宿主。的耐药性进化压力在药物的存在,生存的春天说。“如果你允许他们生存,但本质上阻止他们表现糟糕,进化压力截然不同。

细菌利用小分子相互沟通让他们感觉附近有多少他们的同伴。这种“群体感应”控制多种功能,例如信号当协调攻击主机。扰乱,沟通技巧的平衡支持免疫系统,让它清除感染。

这种方法也可以使细菌种群更容易抗生素。春天解释说,在某些疾病,如囊性纤维化,细菌会形成大协调网络称为生物膜。这些巨大的细菌城市散发出防护涂料,表达不同的蛋白质在细胞表面和控制细菌细胞分裂,往往不是非常快,所以药物靶细胞墙生长和分裂更有效。分解生物膜,或阻止他们形成首先,将使病原体对抗生素敏感得多。

抗阻力

以及他们如何互相交谈,我们还有很多了解细菌与环境交互以维持他们的生理稳定性,或体内平衡。斯图亚特·康威英国牛津大学的是许多研究人员调查这个问题之一的欧洲网络集成细胞内稳态。”如果你能找出细菌是如何维持体内平衡,你可以找出方法来破坏它,杀死它们,所以你可以找到新的目标抗生素,“Conway说。

随着合作者在阿伯丁和加州,康威集团正在考虑一个特定的离子传输通道称为毒品。钾通道泵出细胞,而氢离子流动平衡。pH值降低了室内,康威认为有助于保护细胞,使质子化亲核组织至关重要的生物分子,防止他们被亲电攻击的药物。

如果你能找出细菌是如何维持体内平衡,你可以找出方法来破坏它,杀死他们

斯图亚特·康威

这个假说是备份,打开通道分子共轭的谷胱甘肽,它是用来吸收活性亲电试剂和分子细胞标记为运输的细胞。“可以想象,这是一种协同防御机制——如果你的抗生素包含一个亲电试剂,那么它将与谷胱甘肽共轭,出口的细胞,但与此同时打开通道降低pH值和保护DNA免受烷基化,“康威解释道。

康威的研究还有很长的路要走被翻译成有功能的药物——或者更实际佐剂,可以与其他抗生素阻止这个防御通路。然而,该集团已经表明,许多不同的谷胱甘肽配合将激活通道,并开发了荧光探针,可用于筛选小分子结合,第一阶段在寻找潜在的药物。

报纸的预言是否一个灾难性的抗生素的时代结束,很明显,化学家,微生物学家和医务人员工作。甚至保持领先一步的细菌战争机器需要攻击各方面我们可以召集,直接火力的新的治疗方法,学习如何长期增长战略智胜的bug。