活性酯碳碳键使强大的新途径

化学家们辛苦合成有机分子将他们的任务减轻了新的碳碳键形成反应,其实验过程它的发明者称为“简单得可笑”。¹菲尔Baran从圣地亚哥斯克里普斯研究所、美国、和同事螺栓dialkylzinc试剂在室温和常压下羧酸。做一个特别困难的化学工作——附加两个碳原子,每个有三个其他单键,称为sp³碳原子。

方法的权力已经简化为Baran药物研究的合著者的新泽西实验室制药公司百时美施贵宝(BMS)。BMS积极应用和进一步优化这个反应在许多项目,“Baran揭示。这是纯化学转化:从发明到应用程序在不到3个月的药物发现。”

Baran的团队一直专注于羧酸、最便宜、最容易获得化合物类,与成千上万的结构商业出售。他们大量使用在药物研发与胺反应分子,给酰胺产品形状的多样性和其他属性,影响其生物活性。酰胺的形成需要常规预备步骤将羧酸变成一个活跃的酯。同样,新的流程开始从这个常见的步骤。

今年,斯克里普斯和百时美施贵宝的研究人员发表了一个过程添加芳香环羧酸与高度的实用性。²更具体地说,它夫妇arylzinc试剂准备从芳基溴化物活性酯使用廉价的氯化镍催化剂和关于环配体。尽管他们的方法是在室温下进行,Baran的团队保护大气的反应氧气用容器填满氩。反应与sp³附近碳羧酸集团是消除二氧化碳,芳香sp²碳毗邻锌原子。

镀锌新路线通过化学空间

化学家怀疑的方法可以提供一个简单的路径通过加入sp化学空间的其他领域³碳,知道这个合成路线周围是陷阱。与sp的问题³耦合是无数的副产品可以想像在这样的系统中,“Baran解释道。

很快探索周围十几个关于环配体的替代品提供了优化条件,有效地与一个简单的测试工作dialkylzinc和活性酯配对。相同条件下加入了一个惊人的广泛的合作伙伴,与各种各样的羧酸和dialkylzinc试剂,包含其他潜在的活性结构元素。

证明方法的潜力,参与合成药物化学家应用它,结构或复杂的天然分子。他们建议的方法是最令人印象深刻的壮举耦合dialkylzinc试剂氨基酸残基被链接在一起制造蛋白质,它们连接到树脂珠子。Baran强调所有这些努力的坦率。如果你有能力做一个酰胺键,你也可以做一个碳碳键,”Baran说。

这种方法的主要缺点是不符合“原子经济”所需的高标准绿色化学。条件要求两倍dialkylzinc试剂为羧酸,多余的失去了作为副产品,特别麻烦,如果zinc-derived片段是有价值的。同样,羧酸激活组是故意失去了作为副产品。然而,Baran强调,他们使用的激活剂是便宜。几十年来人们已经酰胺债券行业没有太多考虑原子经济,”他补充道。此外,他的团队已经一箩筐的后续研究改进和扩展方法,BMS,例如,寻找更好的关于环配体的选择。

即时的赢家

“我毫不怀疑,这个化学几乎立即将广泛使用,”说丹尼尔Weix罗切斯特大学的。这工作是一个巨大的进步形成sp³- sp³碳碳键和一个很好的例子可以来自industrial-academic的良好合作。虽然alkylzinc试剂与卤代烃的交叉耦合已经知道了一段时间,这项工作包含过量的进步:羧酸衍生物的使用代替卤代烃,形成各种各样的联系和兼容常见的固相。

安妮塔·马奎尔从科克大学、爱尔兰、突显出,应用固相多肽合成有明显的潜在药用化学,允许不同的化合物库的生产。虽然相对较低的原子经济承认,碳碳偶联的力量使用难以和轻松处理羧酸作为前体无疑将使这一个有吸引力的方法在有机合成的工具包,”她说。

虽然Baran犹豫作出预测,他悄悄地自信新反应将被证明是有用的。这是需要发明的反应,”他说。如果是只有1%和酰胺键的形成一样受欢迎应该在药物发现产生重大影响。