异国情调的氨基酸与自由基容易

168岁的斯特氨基酸合成可能需要包的袋子,一个激进的反应,甚至能让最奇异的α-amino酸。该方法已经通过了在药物化学实验室在辉瑞和百时美施贵宝制药公司。

尽管只有20 protein-formingα-amino酸附加其他氨基酸侧链的核心给化学家无限的化合物。非自然氨基酸可以纳入定制肽,作为分子探针来理解生物功能或设计成药物,破坏蛋白质的相互作用。

1850年,德国化学家阿道夫斯特开始由醛转化成氨基酸氨基腈水解。多年来,反应得到了一些更新,目前催化和非对称版本,但它保留了它的一些缺点:它仍然是不符合某些官能团和常常仍然使用有毒氰化物试剂。

由于药物化学家在辉瑞的努力让非天然的氨基酸被现有方法的缺点,菲尔Baran来自斯克里普斯研究所的在美国和他的团队提出了一个全新的方式。这将是很难找到一种更简单的方法把它们放在一起,“Baran说。

团队的方法首先将羧酸——“这个星球上最有用和无处不在的构建块的根据Baran -氧化还原活性tetrachlorophthalimide酯类。然后,在镍催化剂的帮助下,搭配了一个酯sulfinimine随着单位携带胺部分。由于sulfinimines手性硫原子周围,使用它们作为单一对映体的不对称反应。

Baran的团队测试了超过85种化合物的反应,在某些情况下——比如环丙烷氨基酸——削减的数量从7到只有一个步骤。甚至与更古怪的侧链含有兼容propellanes或阿托伐他汀。

说,这是一个非常有用的工具卡尔•柯林斯,药物化学家拜耳制药公司在德国和定期撰稿人必威体育 红利账户的“有机物”列。“这是肯定的事情我们也会在我们的实验室使用作为一个简单的方法构建块,否则你不能做。“四个药物化学团队进行反应,用它来建立氨基酸库。在30个反应,至少1毫克的25所生产的产品——足够进行生物活性测试。

尽管使用氧化还原催化剂以及手性辅助似乎浪费的,“从药物化学的角度来看,我们正在努力规模足够小,这些方面将限制”,柯林斯说。Baran补充说,辅助也意味着非对映异构体的情况下很容易被分离立体选择性并不完美。

苯甲酸是为数不多的积木,抵抗的反应。作为一个解决方案,Baran的团队从苄陈词滥调。“下一个大的一步,从机械的角度,这是非常具有挑战性的,是做芳基羧酸的减少,”柯林斯说。