第一个口服抗生素助推器四十年来可以解决耐药性

新的口服药物候选人可以使旧的抗生素对耐药菌有效。这是第一在40多年,可以打开新的门对抗抗生素耐药性,治疗感染更便宜和简单。

Avibactamβ-lactamase抑制剂,可以灭活细菌酶破坏β-lactam抗生素,2015年被批准,但只适用于静脉管理。这意味着药物与抗生素只能管理在医院或其他医疗中心由技术熟练的医疗专业人员。通过调整药物的化学,研究人员做了一个新版本的avibactam口服生物利用率,还能抑制的β-lactamases更加广泛。¹Arixa制药的研究小组在美国谁开发了新型药物前体说它可以恢复许多抗生素的杀菌功效的能力,现在实际上没用面对不断增加的抗生素耐药性。

虽然抗生素的细菌机械目标不变,“改变的是β-lactamases的进化,使抗生素(细菌)灭活的,解释了Arixa创始人兼首席科学官埃里克戈登。Co-dosingβ-lactamase抑制剂用抗生素曾经足够的有效防御细菌感染。但耐药细菌的快速全球流行施压科学家开发新策略来逃避耐药机制。

戈登说,他的口腔组织的发展,广大的目标avibactam——这已经是美国食品和药物管理局批准了用于静脉注射,可以恢复如头孢菌素抗生素的效力最终在人体使用。Avibactam是这么好的抑制剂,它涵盖了很多的2700种β-lactamases我们知道的。是让什么有效抗生素最初这样做。”

硫酸隐瞒

以来第一次口头批准β-lactamase抑制剂,克拉维酸,在1984年,没有其他口服β-lactamase抑制剂已被批准。因此,通过静脉注射常用于耐药感染病例意义治疗在医院,使其更加昂贵的不仅仅是在家里吃药。

创建avibactam口语的关键在于其硫酸基。通常,avibactam发现自己在“第22条军规”情况下的硫酸盐会导致生物利用度差,但删除它意味着它不再是一个良好的β-lactamases抑制剂。基于之前的研究显示O新戊基组可以保护硫酸,²戈登的团队使用这些难以被去掉的群体呈现硫酸一半不起化学反应的,因此无法干扰avibactam的口服生物利用度。一旦药物进入人体和采纳新戊基组是由体内酶裂解avibactam离开活跃。

“新戊基酯几乎是唯一的硫酸酯类型岩石稳定,”他说。“对我们来说,我们想使用它们来前体药物硫酸。我们必须问自己如何得到硫酸的新戊基组在活的有机体内你不能用积极的条件和强的亲核试剂。答案是建立一个分子内位移avibactam,引起一系列的口服高活性化合物,使这些化合物允许他们受到酯酶。

从sulfate-containing高活性药物是没有尝试过的,根据戈登。硫酸酯的烷基化反应特性阻碍了药物化学家从深入研究这一领域,他指出,指出早期研究显示O硫酸在β-lactams可能是可行的。³

他们聪明应用(硫酸酯的方法)那样,“观察生物化学家纳撒尼尔·马丁荷兰莱顿大学的。的常见化学…但它似乎工作得很好,显然是足够好的准备化合物量适合评估,通常第一大挑战”。

动物实验

动物口服,戈登的报道80% avibactam吸收在狗、猴子和100%的事实唱庆熙李耐药性Myongji大学蛋白质组学实验室,韩国说,看起来有前途。它可以是非常有用的在解决耐碳青霉烯(在的问题肠杆菌科由于这很高的生物利用度,”他说。

工作还表明,avibactam搭配广谱头孢菌素能使广泛的耐药细菌容易受到这些抗生素。戈登说,“绝大部分”的临床革兰氏阴性的菌株可能成为攻击目标。

但马丁补充丢失的还有一个至关重要的一步。他们没有证明化合物能够结合头孢他啶静脉注射的方式管理版本。戈登的集团计划很快解决这个问题。Arixa制药最近获得了800万美元的种子资金(£620万)进行的第一个临床试验口服avibactam明年治疗耐药革兰氏阴性细菌感染。

很难预测它会卖多少钱如果它到达市场,因为戈登指出,“这是从未如此糟糕的经济环境中抗生素…这是一个不幸的动态改变。”他希望,然而,到目前为止,他们的有前景的结果可能使口腔avibactam-paired抗生素“21世纪安灭菌”——一个商业抗生素组合已售出数以十亿美元计的剂量超过它的生命周期。

这是非凡的,40年以来的另一个口头β-lactamase抑制剂出现即使(它)是一个巨大的医疗需要,”他补充道。“这让我们非常高兴和激动作为一个群体,我们能帮助人类这样的药物。