经过分子冷冻电镜校正的25年天然产物结构

美国的研究人员将基因组挖掘与一种冷冻电子显微镜结合起来，发现了新的天然产物及其结构，甚至纠正了25年前首次分离出的天然产物的结构。这项技术速度更快，克服了核磁共振(NMR)和x射线晶体学等其他方法的局限性，因此它可以促进药物和农用化学品的发现。

天然产物——来自活生物体的化合物——提供了大量有效和选择性的分子，可以跟上耐药性的步伐。尽管基因组学和合成生物学取得了进步，但它们的发现率却在下降。这在很大程度上是因为，由于数量不足，晶体太小，用核磁共振光谱学和x射线衍射等传统方法很难确定它们的结构。

在2018年,何西阿书纳尔逊加州大学洛杉矶分校的教授和他的同事们采用微晶电子衍射法，一种冷冻电子显微镜(cryo-EM)2017年获得诺贝尔奖的生物分子成像技术．MicroED最初是在2013年开发出来的，用于测定蛋白质结构，但尼尔森表示，它可以通过向样品发射电子束来收集衍射图案，从而对微量的纳米晶体材料起作用。与常规透射电子显微镜(TEM)相比，microED的分辨率要小得多——TEM被限制在0.2nm左右。

现在，Nelson的团队已经将microED与基因组挖掘结合起来使用——用计算机搜索基因组数据库来预测有前景的天然化合物——以加速自然产物的发现和它们的结构阐明。虽然用其他方法可能需要几周或几个月的时间，但尼尔森的团队发现了一种新的天然产物青霉菌并在两小时内得到了它的结构。

研究人员还确定了负责产生费雪素的基因，这是一种25年前首次从另一种真菌中分离出来的天然产物。这使他们能够找到它的生物合成途径，并修改它的结构，以前它的立体化学是模糊的。

“这是使用微电子显微镜来阐明天然产物结构的力量的一个优雅的演示，”评论道保罗比赛他在英国布里斯托尔大学研究天然产品。他补充说:“众所周知，确定复杂的自然产物的结构具有挑战性，因为它们通常具有复杂的化学结构，通常包含大量的手性中心。”

Nelson的同事说:“我们希望研究团体可以在小分子结构阐明的工作流程中，将其作为一种标准技术，就像核磁共振和质谱一样。易唐．

Race说:“毫无疑问，这种技术将在天然产物界得到更广泛的应用，它在加速化学结构阐明过程方面具有巨大的潜力。”然而，他建议使用低温电磁仪器进行数据收集可能是一个障碍。

Race还指出，结构阐明只是天然产物发现的难题之一。“这种方法的主要好处只有与互补的分子、遗传、生物化学和计算方法相结合才能实现。”