争先恐后地扩大Covid-19药物的规模

各家公司正寻求在研发和商业化抗击新冠肺炎大流行疫苗方面“打破世界纪录”。这是根据拉胡尔辛格维他是美国风险投资和私募股权公司Flagship pioneer的疫苗专家和医疗保健投资者。辛格维强调，各公司承诺在12个月内生产2020年3月开始研发的疫苗，这将令人印象深刻。但它们也带来了前所未有的浪费努力的风险——类似的药物扩大努力也是如此。

这种危险反映了一种巨大的需求，以至于世界卫生组织列出了全球正在进行的100多个不同的疫苗开发项目。辛格维在2019年10月之前一直是武田疫苗公司的首席运营官，他指出，速度会带来风险。除了通过动物和人体试验来证明他们的产品有效之外，公司还必须展示一致的、高效的制造过程。他补充说:“你说的是制造10亿剂。”大多数制造商从未进行过这种规模的生产。你第一次做事情，然后希望一切顺利。这非常艰难。”

疟疾药物投资公司(MMV)首席执行官David Reddy就是在病毒爆发期间扩大药物生产的一位经验丰富的人。在2009年禽流感流行期间，他是罗氏公司(Roche)流行病工作组的负责人，该公司生产抗病毒药物达菲(Tamiflu)。雷迪指出，药品制造商在当前大流行期间面临的不确定性甚至更大。这不仅仅是因为我们对最突出的问题知之甚少正在考虑治疗Covid-19的药物．

你说的是制造十亿剂。大多数制造商从来没有做过这种扩大规模的工作

早期领先的两种药物是吉利德科学公司(Gilead Sciences)生产的瑞德西韦(remdesivir)和用于治疗疟疾和一些自身免疫疾病的羟氯喹(hydroxychloroquine)。这两项研究都显示出了治疗Covid-19有用的证据，但这些结果遭到了强烈质疑。尽管羟氯喹的最新证据表明，它几乎没有什么好处，而且有很大的副作用风险，但供应商已经投入巨资提高产量。雷迪说:“还有很多工作要冒着风险去做，要付出巨大的财政支出，尤其是在你甚至不知道你的药物是否有效的情况下。”他说，这是监管机构真正努力快速行动的地方，但你只能走这么多捷径，因为你必须确保有适当程度的证据。

雷迪2009年大流行计划的一部分是在不同的地方建立端到端生产，以防其中任何一个地方的生产因封锁而停止。他回忆说，“我们宣布了我们的关键制造步骤，任何有能力的人都被邀请向我们提交申请，加入我们的制造网络。”他指出，这与吉利德向印度和巴基斯坦的5家仿制药公司发放remdesivir生产许可证的情况类似。他们可以免费向127个国家提供这种药物，直到一种不同的药物或疫苗被批准用于治疗Covid-19。

相比之下，尽管许多公司生产羟氯喹，但报告显示，用于制造的中间物质的材料价格至少上涨了5倍。雷迪说:“一些关键的中间业务主要集中在同一地区的一两家公司，这是很脆弱的，特别是如果这个地区正在遭受打击的话。”“我们在这里学到的一件事是冗余是至关重要的。冗余是有代价的，但我们需要它。

强调了现有药物的生产挑战地塞米松该公司最近在治疗使用呼吸机的Covid-19患者方面显示出了前景。有几家制造商供应这种药物，而且库存似乎很充足。但在大流行之前，需求已经增加，至少处于领先地位一家美国供应商报告产品短缺．目前尚不清楚供应链有多强健，也不清楚供应能以多快的速度增加以满足可能激增的需求。

关键的中间环节归结为位于同一地理位置的一两家公司，这是很脆弱的。冗余是关键

Reddy补充说，与此同时，制药公司必须平衡向其工厂所在地国家供应药物的压力和全球需求。他以吉利德的情况为例补充说，其他伦理问题也会影响药物的推广。雷迪说:“对于瑞德西韦，有很多研发支出。”他说，作为一家公司，他们有责任考虑将成本因素考虑在内的定价。但到目前为止，该公司一直在免费发放初始股票，这可能是专利保护知识产权的一个令人惊讶的结果。雷迪说，知识产权是一种特权，但与之相关的是责任。他说，企业在声誉方面会损失很大。确保他们以最合乎道德的方式行事，这是一种真正的刺激。”

MMV正试图通过推出“Covid盒子”来帮助寻找更好的Covid药物，提供已知或预计具有抗Sars-CoV-2活性的化合物供免费检测。雷迪还是流行病防范创新联盟(CEPI)的董事会成员，该联盟在Covid-19疫苗研究上投资了4.46亿美元(3.57亿英镑)，其中包括Novavax公司的重组蛋白疫苗3.84亿美元。雷迪说:“这是一项复杂而高风险的工作，但我们都看到了在没有疫苗的情况下，社会和经济上的情况。”所以这是非常值得的。”

生产力目标

玛丽亚Papathanasiou来自英国伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的dr . barch正在研究疫苗供应链需要如何灵活，以满足Covid-19引起的需求，特别是在任何全球疫苗接种计划的早期阶段。她说，要克服的第一个挑战是研制出可行的疫苗，并让它通过人体试验。疫苗生产通常需要数年时间，但目前的危机意味着科学家们正试图将生产时间缩短到12-18个月。另一个挑战是需求的巨大规模和所涉及的短期。

目前正在考虑针对Covid-19的四种主要疫苗技术。第一种方法使用蛋白质，比如在Sars-CoV-2病毒上形成刺突的蛋白质。这些蛋白质的重组版本或它们的片段可以在哺乳动物或昆虫细胞的培养中制成。第二种用途RNA指令触发我们的身体产生这样的蛋白质．第三种类似地为病毒蛋白传递遗传指令，但在这种情况下利用了一种无害的病毒来做到这一点。这包括黑猩猩腺病毒(ChAd)平台英国牛津大学和阿斯利康．最后一项技术利用的是灭活病毒，这是目前最常见的疫苗类型。

Zoltan克义斯帝国理工学院未来疫苗制造研究中心的研究人员指出，RNA和ChAd载体平台虽然非常不同，但都具有开发针对任何疾病目标的候选病毒疫苗的能力。“传统的基于哺乳动物细胞的疫苗生产和纯化过程必须为每种候选疫苗的生产量身定制。”因此，RNA和ChAd载体平台可以大大减少生产时间、财务成本以及与开发和生产疫苗相关的风险。Kis补充说，RNA平台也特别高产。“在一个2000升生物反应器中生产的乍得载体平台每年可以生产1.33亿剂药物。相比之下，RNA平台在单位体积和单位时间内的产量似乎要高出大约1万倍，能够在几个月内生产10亿剂或更多。”

应对像Covid-19这样令人生畏的大流行需要合作

包装方面也可能很重要，据报道，通常用于盛放疫苗的小瓶出现短缺，尽管包括肖特(Schott)、史蒂文托集团(Stevanto Group)和Gerresheimer在内的玻璃制造商联盟已承诺确保足够的小瓶供应。Kis指出，CEPI还在评估200剂量的袋装系统，以打破小瓶灌装的瓶颈。

除了生产羟氯喹，赛诺菲公司还与葛兰素史克公司(GSK)合作开发一种基于蛋白质的疫苗，葛兰素史克公司正在为羟氯喹和其他候选疫苗生产10亿剂佐剂。佐剂是一种添加剂，有助于激发对疫苗更强的免疫反应。赛诺菲发言人说，赛诺菲和葛兰素史克是疫苗行业的领导者，保护公众健康是他们的共同目标。它还与CureVac合作研制RNA疫苗。发言人评论说:“赛诺菲巴斯德在疫苗研发、许可和制造方面拥有丰富的科学发现和经验，这使我们能够很好地应对新冠肺炎等新出现的公共卫生威胁。”“我们有抗击非典的经验，正在利用我们的知识开发候选疫苗。”

一起改变世界

赛诺菲的目标是在2020年下半年启动一期临床试验，并在取得积极成果的情况下，于2021年下半年完成在美国和欧洲上市所需的开发。这位发言人说，虽然很难承诺具体的接种数量，但我们预计能够生产数亿剂疫苗。

然而，赛诺菲意识到自己不能单打独斗。发言人说:“应对像Covid-19这样令人生畏的大流行需要合作。”“我们正在与美国卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services)下属的生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)合作，以开启开发疫苗的快速通道。我们与美国BARDA的合作使赛诺菲能够尽早开始生产，同时我们继续开发和注册疫苗。与此同时，我们很高兴看到欧盟委员会动员起来，探索类似的措施，以加快疫苗的开发和向欧洲人口提供疫苗。”

辛格维补充说，美国国防部也正在介入，帮助发展生产能力。与此同时，据报道，比尔和梅琳达·盖茨基金会正在资助建造7种不同候选疫苗的工厂。比尔·盖茨评论说，他只希望有两个完全扩大规模。辛格维还强调了赛诺菲和葛兰素史克之间的合作，以及阿斯利康和印度血清研究所之间7.5亿美元的牛津疫苗生产许可协议。他说，这样的合作“以前从未见过”。他说，看到企业以非竞争的方式合作是非常积极的。

辛格维补充说，扩大疫苗供应仍然是个大问题。一些大公司，如赛诺菲(Sanofi)和葛兰素史克(GSK)已经表示，他们自己的工厂将有能力生产所需的疫苗。然而，辛格维指出，这样做将涉及“艰难的选择”，因为他们必须停止生产其他产品。但他补充说，很少有Covid-19疫苗开发商拥有所需的资源，所以他们都“与一些有信誉的制造商联系在一起”。他们得到供应了吗?即使你有供应协议，供应商可能还是会让你失望。他还评论了Novavax在捷克购买一家工厂生产蛋白质片段疫苗一事。他说:“他们买了一株植物，但他们从未涉足过。”突然间，他们还承诺将在那里生产一吨材料。

尽管如此，Singhvi认为，在六个月到一年内，医护人员和高危人群可能会获得少量疫苗。但他认为，大规模疫苗生产所需的人体试验的制造复杂性和测试水平至少需要两年时间。他说，也许有一家公司会更快进入市场，但他们能赚多少钱是有限的。

虽然这可能会让我们这些迫切希望生活恢复正常的人失望，但它可能会永远改变疫苗行业。辛格维说:“人们对研制疫苗的速度会有不同的基准。”这很好，因为疫苗的经济性取决于这些开发时间表。