治疗旨在阻止淀粉样肽形成似乎引起认知障碍而不是阻止它
在另一个挫折阿尔茨海默氏症的研究中,生原体和卫材已经停止两III期临床试验确定新基点(β-淀粉样蛋白酶的酶,或β分泌酶1)抑制剂elenbecestat早期疾病。这是第六只确定新基点抑制剂进入临床试验失败。
虽然有不同的毒性不同的药物中,似乎有一个类效应,高剂量抑制导致认知环境恶化,相反的我们想做什么,”保罗·爱森说阿尔茨海默氏症治疗研究所主任南加州大学。
确定新基点是酶负责裂开斑淀粉样β蛋白从淀粉样前体蛋白肽(应用程序)。抑制或另一个环境APP-cleaving酶,γ分泌酶之前,应停止β淀粉样蛋白的生产可以凝聚的斑块,引起炎症。
爱森不相信这是确定新基点的抑制,然而。这可能是因为药物太有效地抑制这种酶,导致有毒副作用。到目前为止的证据表明,70 - 90%的抑制酶太多,”他说。这是无法忍受的,干扰大脑的认知功能。”
他仍然乐观地认为,这有可能找到一个剂量的策略,既有效且耐受性良好。“我相信剂量策略将为30 - 50%的目标酶的抑制作用,”他说。这种乐观主义是基于试验数据的分析表明,剂量越高,越认知障碍。
抑制环境不是唯一的机制针对淀粉样证明不成功的诊所-γ分泌酶抑制剂已经失败,也包括莉莉的药semagacestat和百时美施贵宝avagacestat。γ分泌酶,如确定新基点,体内有多个基板,并阻止它可以阻止其他操作,以及对应用程序的活动。
一旦引发森林大火的神经炎症,你杀死10 - 100倍比淀粉样斑块和神经元τ缠结杀死
主任鲁道夫Tanzi遗传学和衰老研究中心在波士顿马萨诸塞州总医院,不容乐观,确定新基点或γ分泌酶抑制会成功。他建议答案可能在于调制γ分泌酶,而不是阻止它。以及早期研究使用布洛芬等非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),这被证明是不够强大,最近Tanzi发展non-NSAIDγ分泌酶与美国国立卫生研究院的调节器蓝图神经病治疗网络。他们希望在不久的将来开始第一阶段试验。
“我赌γ分泌酶调节器因为γ分泌酶仍将打击所有的其他基板,“Tanzi说。不过,他说,这将是重要的在pre-symptomatic的人使用它。一旦病人诊断显示,即使是轻度认知障碍的早期阶段,在我看来这是太迟了。之前你必须达到大脑受损。
比赛,他将淀粉样斑块和τ缠结形成刷火灾,这两个大脑可以忍受。但一旦引发森林大火的神经炎症,你杀了10 - 100倍比斑块和神经元纤维缠结杀死神经元,”他说。”当你开始出现症状,太晚了把匹配或踩出引起大火。
我非常乐观,如果我们可以安全地达到神经炎症,你会灭火,并永远不要低估森林生长的能力。如果你停止存在,大脑有机会恢复。我们可能会稳定,甚至提高,老年痴呆症患者安全。如果我们能阻止神经炎症
淀粉样蛋白仍然是一个伟大的目标,但你必须达到5、10、15年,甚至20年在症状出现之前。太晚了一旦你症状
几家公司正在寻求解决神经炎症。最先进,AZTherapies (Tanzi椅子科学顾问委员会),在第三阶段目标基因药物CD33,将大脑中的小胶质细胞转化为杀伤细胞。抑制这个基因可以防止神经炎症,第一次试验的数据将于明年召开。相反的策略会激活另一个基因,TREM2,这种机制的“关闭”开关。
AbbVie和Alector针对TREM2和CD33的合作项目,这两个阶段。另一种方法是采取的德纳里峰与赛诺菲合作,针对不同的蛋白质,RIPK1 (receptor-interacting丝氨酸/ threonine-protein激酶1),一种信号蛋白参与了肿瘤坏死因子受体途径。这也是在第一阶段。
许多其他的阿尔茨海默氏症试验结果预计将在未来三到四年。这些包括Eisai-Biogen BAN2401,抗体,阻止淀粉样蛋白沉积在小鼠模型,和爱森参与审判与礼来公司合作在临床上一般人使用一种抗体抗体,早期的数据将在2022年底。
有理由乐观情绪的所有试验失败,爱森说,不仅是因为正电子发射断层扫描成像技术的进步,使大脑中的淀粉样蛋白和τ水平要监视,同时测量血液中的淀粉样蛋白肽的能力。“这给了我们一个现成的工具来监控人们在任何阶段,包括在一级预防的方法,”他说。我们现在也有工具监测神经退化的程度与血液测试,我们有更好的临床试验设计,更有效地和我们合作和共享数据。有很多进步,让我们有理由乐观,即使面对所有的令人沮丧的失败。”
但即使可以找到一种药物,它需要长期服药剂量。的任何药物维持淀粉样蛋白水平必须采取几十年来,人们以同样的方式参加(他汀类药物)胆固醇,“Tanzi说。的淀粉样蛋白仍然是一个伟大的目标——遗传学保证——但你必须触及它5、10、15、20年甚至在症状出现之前。太晚了一旦你症状。”
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