(-)奎宁

我记得与我交谈我的第一周过程中工业主管化学家,他解释我的项目的背景。“真的吗?你让100公斤用这条路线吗?这是十五步长!”我说,看着箭的数量的计划。“好吧,”他耐心地回答,“我们实际上只孤立的一个中间,所以在某种意义上只有两步长”。

这个年龄的可伸缩的、可伸缩的总合成和激烈的竞争,化学步骤的定义,因此目标最短的路线可以有争议。biocatalytic瀑布和流化学等新技术比以往任何时候都更容易避免分离中间体,和化学家似乎挤出更多和更多的信息在他们的箭头在十年。

十年前,总合成的作为一个学生,我强烈的意见关于这个主题,但作为一个过程化学家现在是我的工作之间的界线模糊尽可能多的步骤。你看,样本,分解动作和方法进行了净化规模非常密集的资源和时间。此外,清洗和检查反应堆使用后往往只要运行化学。所以,像本科生试图用单一的平底锅做饭和叉,我们努力使用尽可能少的设备在我们的试验工厂活动。

当然我们仍然担心路线长度和效率,但是操作复杂性和设备使用是主要因素。我们花费无数个小时考虑尽可能多的反应在一个反应堆运行在一个隔离或净化步骤是必需的。不幸的是,这种能力考虑反应条件的相互兼容性和的影响常常会忘记副产品,试剂是一种技巧很少教以外的行业。直到最近,学术界多步合成的标准是,每一个中间分离和纯化,除非这种操作是不可能的。但这是否真的有意义吗?毕竟,最好的方法来减少时间,成本和环境影响的合成通常是通过消除样本和方法进行了净化,不是通过摆弄反应条件。

一个最近总合成传奇的自然产物奎宁Yujiro Hayashi和孝宏Terunuma东北大学在日本很好地质疑这个教条的冷凝大量化学转换成五锅反应序列(伴随着五色谱方法进行了净化!)。¹

第一个使用的组合一个aza-Henry organocatalytic迈克尔反应和不对称反应迅速组装分子的先兆stereodense quinuclidine环(图1),巧妙地使用磺酰胺作为前体不稳定Boc-imine作为亲电试剂在这后一步,消除亚硝酸盐和检查给第一个孤立的中间良好的对映体过量和收益率。

反应罐三很有趣(图2)。首先,有一个整洁的一个壶激活的芳基硫化物和消除我没有见过的。经典,这是通过氧化亚砜其次是强大的加热,但这些条件温和得多。更令人惊叹的是,这些条件允许这一步加上diisobutylaluminium氢化(DIBAL)还原酯的醛,挑剔的转换通常是足够努力没有另一个反应的垃圾。

从这里,只是两个锅序列完成目标。总体上这是多少个步骤合成?作者不要说,我不打算创业的意见。但我可以说我宁愿运行这个合成比许多其他合成的奎宁迄今报告——而不是仅仅因为我讨厌洗餐具。