(-)紫杉醇

所有的关于生物活性在总合成论文的介绍,这是非常罕见的维恩图圈“分子对社会有用”和“分子合成化学家们想要的一致。这并不是因为天然产品是坏的药物;事实上,在1981年至2014年之间,超过四分之一fda批准的药物都是天然产物或其衍生品。¹然而,天然产品是一个可行的药物通常需要从天然来源容易,这将使它的乐趣。但有例外。

重磅药物,紫杉醇(紫杉醇)并不稀缺的现在,但它是相当困难的时候进入诊所在1990年代早期。当时,它是在限制的化学家认为他们可以在实验室里。结合其有限的自然供给,这使得它非常受欢迎的目标。Taxolmania的高度,至少30组竞争的荣耀是第一个准备,最终完成照片罗伯特·霍尔顿和KC Nicolaou团体之间1993 - 94。现在,已报告10合成紫杉醇和这些天的分子通常出现在教科书比杂志的页面。

也许最著名的集团还是已知的紫杉醇问题是菲尔Baran在加州斯克里普斯研究所,我们。Baran流露出他对紫杉醇回到2011年,当他的策略发表了路线对相关产品taxadiene但简单自然。²Taxadiene本质上是紫杉醇,但完全没有氧原子。紫杉醇的生物合成的前体和自然使用酶- 18人,使其紫杉醇氧化水平。近十年后,Baran集团已成功地转换简单的紫杉烷紫杉醇通过模仿自然的策略顺序氧化的一个简单的前兆。³

这种仿生方法的一个缺点是,它需要一个完全线性合成。另一个原因是,选择性化学碳氢键氧化是真的,真的很难。而自然可以把五个氧原子哪里她希望他们在五个步骤,一个化学家可能需要10个步骤——某种程度的保护组体操和氧化态欺骗往往是必需的。Baran教授和他的团队以巧妙地避免这种浪费时间的操作,但是在这种情况下,即使他们不能找到一种方法通过活性官能团的雷区的高级中间体没有几个理想的步骤。

下面是一个示例,如何争论的象征所需的氧化反应在这样一个复杂的系统。Baran和他的同事们需要氧化C1尽快,最理想的情况是通过直接取代碳氢键。起初,他们发现他们可以得到一些产品使用强大的和不稳定的氧化剂dimethyldioxirane (DMDO);然而这个试剂喜欢氧化邻近的二次酒精。不幸的是这副反应是一条死胡同,C1不能氧化酮隔壁。

当然,这是一种选择性问题,保护组织来解决。不满意这个解决方案,团队而不是准备一个新版本的原始材料,氘在C2。由于动力学同位素效应,这样就能减缓后续车辆不受欢迎的C2相对于氧化C1。然后被Ley-Griffith氧化氘原子与tetrapropylammonium perruthenate,其次是古典sodium-alcohol减少和碳酸盐的保护。因此,一个目标的氧原子精心安装。

本文同样充满了创造性的解决方案合成问题,是一个令人着迷的阅读。显然,这不会取代合成紫杉醇的供电(或多或少地生长在树上),但它是一个独特的方法,无疑会感兴趣的药物化学家由于无痛紫杉烷类复杂它使访问。我记得集团提出这种taxane-to-Taxol方法当我在博士工作约十年前和思考如何牵强似乎。祝贺球队终于让它成为现实!