列:在管道中

德里克·劳(Derek Lowe)思考了生活在激酶时代的困境

我最近在这里写过激酶酶是如何对药物开发有利的，至少与它们的邪恶双胞胎磷酸酶相比是这样的必威体育 红利账户， 2010年7月，p25)。看一看专利文献应该能说服任何人:过去10年小分子激酶抑制剂的应用数量令人印象深刻(或者可怕，如果你正考虑进入另一个领域)。每个人都能参与其中，从最大的跨国公司一直到单一实验室的商店，在那里他们会争论该轮到谁去买三明治当午餐。

所有这些活动导致了许多药物进入市场——如果你包括单克隆抗体，有十几种针对一种或另一种激酶的治疗方法，主要用于肿瘤学。但我只是在“瞄准”这个词上很狡猾，任何研究过这种化合物的人都可以证明这一点。这些化合物往往会击中许多不同的酶，而真正有选择性的激酶抑制剂很难获得。那么，这是缺陷还是特征呢?

这取决于你问的是谁，因为这里我们到了这个领域的每个人都在争论的问题:在现实世界中你想要多少选择性?一个阵营说，癌症是一种众所周知的异质性疾病，在我们有更好的诊断方法之前，广谱药物有更大的机会起作用。此外，没有多少肿瘤类型如此强烈地依赖于单一的激酶通路，以至于仅仅阻断它就足以成为一种有效的治疗方法。

另一组人说，问题是，非选择性化合物肯定会产生比它们需要的更多的副作用。但是，即使我们已经有了一整套抑制剂药物，我们也不知道要为任何特定的患者阻断哪种激酶组合。考虑到信号通路的复杂性，我认为我们短期内不会在这个层面上解开谜团。

最佳猜测?

那么，我们该怎么办呢?继续把抑制剂放在我们猜测最好的酶名单上，并期待最好的结果?换句话说，这听起来不太像一个商业计划，但我认为这是对正在发生的事情的一个公平的总结。我们仍然非常需要有效的抗癌药物，在这个领域的普遍做法的帮助下，它的效果相当好，在某种程度上，每个人最终都会尝试所有方法来对抗所有方法。

尽管如此，即使我们没有弄清楚确切的机制，临床医生应该能够建立一些广泛的趋势和指导方针来缩小范围。事实上，这已经在进行中，并且对仍在开发中的激酶药物有影响。如果你的新化合物的市场比你想象的要小得多怎么办?在开始之前了解患者群体是一回事，但在此过程中发现完全是另一回事。

当然，激酶抑制剂应该对癌症以外的疾病有用。在抗炎领域有很多活动，但要走出相对宽容的肿瘤学领域并不容易。例如，就在最近，ppar - γ化合物治疗2型糖尿病的机制与作用于受体的CDK5激酶的活性有关。好吧，那么，你可能会想——释放一种CDK5抑制剂。但这种激酶在中枢神经系统和其他地方都有，很难想象如何用这种方法治疗糖尿病患者而不带来一系列严重的副作用。新的抗糖尿病药物的安全性概况是药物发现中需要清除的最高障碍之一——任何激酶抑制剂都能成功吗?

kin-age吗?

如果事情没有成功，我们可能会发现自己最终会回过头来，对那个“每个人都在制造激酶药物”的时代摇头。我们在这一行已经经历了好几次这样的时期。长期任职的人会回忆起“每个人都在做肽模拟学”或“每个人都在做组合化学”的时候。谁又能忘记“每个人都像疯疯癫癫的水鸟一样大声疾呼基因组学”的时候?然而，将激酶的年龄与这些年龄进行比较是不公平的——毕竟，市场上有所有那些激酶抑制剂，比许多其他机械类能够显示的记录要好得多。

幸运的是，我认为这不会带来悲伤或尴尬。但我们会有同样的感觉，科学的构建就是为了让我们觉得:“要是我们当时能知道我们现在知道的一些就好了。”

德里克·劳(Derek Lowe)是一名在美国从事临床前药物研发的药物化学家