目标收购

表型筛查最近又重新流行起来。这种技术首先通过药物在某些生物体中的作用来评估候选药物，然后再返回到它们的原因。这可能是一种有效的策略，但当你发现一些有趣的结果时，解释它们的需求就会变得非常迫切。

你可能会认为这必须在提交监管批准申请之前完成。毕竟，每个人都需要知道你的化合物是如何工作的，不是吗?但事实并非如此。

监管机构真正关心的是安全性和有效性。如果你能令人信服地证明这些，就足以让一种药物获得批准。(顺便提一下，“enough”这个词在这句话中起了相当大的作用!)

事实上，根本不需要知道一种新药的作用机制。在过去30年左右的研究模式中，以靶点为基础的药物发现掩盖了这一点，但例外比比皆是。

以…为例二甲双胍这是一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物。那一种药进入了临床，经过了广泛的试验，通过了批准听证会，并在其机制未知的情况下，经历了漫长而有利可图的专利寿命(并进入了强大的通用来世)。即使是现在，争论仍在继续特殊的激酶看起来是最强的候选人。

表型筛选可以发现未知或未被重视的途径和目标

过氧化物酶体增殖物激活受体-?（PPAR - ?)配体，也用于糖尿病，在人们令人信服地确定它们的分子靶标之前，已经进入了三期试验——在那之前，它们只是一类结构相关的化合物，以某种方式降低血糖。

最近，先灵葆雅的胆固醇吸收抑制剂，ezetimibe早在它的目标被研究出来之前，这种药物就已经在药店上架了。当被问及批准时的细节时，该公司能做的最好的是，这种化合物似乎针对肠壁中的某种运输或摄取蛋白质，但几乎无法提供关于这种蛋白质是什么的宝贵细节。

但这种信息的缺乏并没有阻止任何人批准这两种药物。这是因为它们对其治疗类别的主要生物标志物(分别是降低血糖和降低胆固醇)的影响是明显的，而且它们的安全性已经建立起来。

当然，这并不意味着人们没有努力寻找这些目标。无论这些化合物可能击中什么，从定义上讲，它都是重要和有用的，而且它是通过人体试验和上市药物的最佳方式来验证目标的。这些都是每个人都喜欢填的拼图，谁知道这些知识还会带来什么呢?知道一种新药在宏大的生物化学计划中的位置是很好的，这些细节甚至可以帮助销售人员将该药物与竞争对手的产品区分开来。

屏幕后面

这些观点强调了在一般情况下进行表型筛选的情况。你很可能(凭借运气和努力)找到未知或未被重视的途径和目标——这些东西你一开始就不知道要筛查——并用你知道的活性化合物将它们暴露在阳光下。

如你所料，困难的部分首先是建立一个真正有用的表型筛选。生物体的选择和读出化合物效果的方式是至关重要的，这些是许多治疗领域的真正障碍。

从一个明确的目标开始，似乎可以消除过程中的许多不确定性，正是这种想法导致了整个药物发现学派的兴起。但是，这些年来，数量惊人的(当时)看似不可错过的药物靶标在临床中遭遇了疗效失败。很明显，“降低风险”的药物研究比看起来要难得多。也有一些情况是，发现了一种有效药物，但后来发现它部分或完全通过当时甚至不为人知的机制起作用。用于降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀类药物就是一个很好的例子——它们似乎比抑制它们的主要目标似乎能够解释的更多。

从这个意义上说，每一个药物开发项目都至少在一定程度上是表型项目。只是在其中一些生物中，使用的是一种昂贵的两条腿的生物，在这个过程中出现得很晚。以同样的方式，更多的化合物也在不完全了解其机制的情况下进入市场，无论它们是如何开始的，也无论它们在获得监管机构批准的过程中打着什么旗号前进。