当詹妮弗Doudna Emmanuelle贝纳透露,细菌Crispr-Cas9抗病毒防御系统可以重新编程编辑基因组DNA,他们几乎不能想象他们的发现会的影响。一个诺贝尔奖和十年后治疗基于技术奔向诊所。
令人印象深刻的速度在发展中Crispr有趣的发现可行的治疗工具或许并不令人意外,因为多么大的进步在我们的能力来操纵基因,它代表说的费奥多莫斯科主任在创新技术和翻译基因组学研究所的伯克利,加州。”几乎第一个150年的遗传学我们就像天文学家。我们可以看到恒星和星系,但我们永远不可能飞到他们,从不摸他们,”他说。
Crispr是一晚技术
费奥多莫斯科创新基因组学研究所
然而,Crispr把我们变成了宇航员。无数的Crispr-based治疗镰状细胞病等疾病,癌症和艾滋病毒/艾滋病拥有先进的通过临床试验在过去的三年里他们已经表明,它是可行的编辑一个人的基因组治愈疾病。说,这个想法本身是老莫斯科。但我们之前从来没有Crispr之类的技术。”
Crispr有三个主要原因是这样一种很有前途的和有效的工具来开发新的治疗方法,莫斯科说。首先,它是非常具体的,易于定制。本质上它可以针对任何感兴趣的基因,应该只影响该基因。第二,因为它可以重写本机基因组,它有能力修复遗传疾病在单剂量。很多的疾病被长期服用药物靶向治疗,”他说。Crispr一晚技术。
最后,Crispr非常多才多艺。它可以删除或修复有缺陷的基因,添加丢失的,等等。莫斯科是一个生物科技公司的创始人之一,优化治疗,这是开发使用一种修改Crispr治疗疾病而不是添加或删除基因,而是来打开或关闭。“这不是一招鲜,”他说。
Crispr承诺
Crispr承诺到的例子频繁,随着新的临床试验报告他们的研究结果。大多数仍处于初期阶段,但目标五花八门的疾病,到目前为止,主要是积极的结果,意味着它很容易对这一技术的未来表示乐观。
去年11月,协议制药报告结果从第一阶段试验的Crispr-based T细胞受体(TCR) immuno-oncology疗法。细胞治疗类似于更常见CAR-T细胞免疫疗法,一个工程受体蛋白质,可以绑定到肿瘤细胞被添加到病人的T细胞,但有可能成为更有效的个性化的癌症治疗。
细胞受体)的一大优势在于,可以识别癌细胞内发生,不仅仅是表面上的,”说斯蒂芬妮Mandl制药公司首席科学官协议,所以它可以用于目标任意数量的特定于病人的肿瘤突变。
创建一个个性化的细胞治疗是一个复杂的过程。首先,Mandl团队样本病人的肿瘤和他们健康的血液细胞,并比较两者的基因序列突变的肿瘤。然后使用一个算法来预测哪些突变蛋白质是最有可能出现在肿瘤细胞的表面。这些突变被用作“鱼钩”,通过病人的血液拖网,寻找T细胞受体,可以绑定到它们。最后,团队使用Crispr这些受体复制到大量新鲜的T细胞,然后被病人,在那里他们可以抓住并杀死肿瘤细胞。
虽然工作仍处于开发的早期阶段,需要好几年之前人们普遍可用,Mandl说结果显示早期的承诺。的16个病人参加了安全剂量递增试验只有两个经历了明显的副作用,在五个病人疾病稳定。
协议识别治疗只是最近Crispr治疗报告的结果。许多其他研究机构和制药公司正在推进治疗各种疾病。
镰状的成功
最远的在临床路径是一种治疗血液疾病镰状细胞病和beta-thalassemia。这些都是由于一种有缺陷的基因,产生红细胞的血红蛋白,和一个叫做exa-cel Crispr-based药物,由Crispr疗法和顶点药品,展示了巨大的希望和单剂量治疗这两种疾病。
Exa-cel作品通过编辑病人的血液干细胞与胎儿Crispr切换版本的血红蛋白基因,不受疾病。一次化疗抹掉了患病的干细胞在体内,编辑的是重新在骨髓,取而代之,他们产生新的红细胞与健康的胎儿血红蛋白。
第一阶段试验始于2019年,到目前为止,75名患有镰状细胞病或beta-thalassemia一直在治疗。几乎所有已基本治愈他们的疾病,与一个非常小的副作用。2和3期临床试验正在进行,但公司计划申请批准美国食品和药物管理局和欧洲药品局。
“这是前所未有的,”莫斯科说。这是非凡的,他们设法完成这么多在这么短的时间。”
协议制药和顶点/ Crispr疗法治疗体外完成,这意味着病人的细胞从身体中取出,与Crispr修改,然后返回。其他公司在追求的更直接的和具有挑战性的路线提供Crispr体内,体内修复问题本身。
编辑体内
一个这样的公司是Intellia疗法。他们有两个候选药物,ntla - 2001和ntla - 2002,在早期临床试验转体基因淀粉样变(ATTR),一种蛋白质折叠紊乱,影响神经、心脏、肾脏和眼睛,和遗传性血管性水肿,导致严重的,不可预知的肿胀在身体的各个部分。
我们使用Crispr出于同样的目的是从自然中进化而来的,以抵御病毒
丹尼尔Dornbusch,切除Biotherapeutics
每个条件都是由一个基因的突变引起的,和药物的工作通过使用Crispr变异的基因,减少缺陷的循环水平的蛋白质。药物直接注入到患者,Crispr机械包裹在脂质纳米粒子是优先被肝脏,器官的基因是最活跃的。
正在进行第一阶段的试验药物显示良好的安全配置文件。体内Crispr治疗的副作用风险较高基因编辑偶基因组中定位错误的网站,但是到目前为止看到的不良事件都是温和的。
伊恩•卡普Intellia通信的高级副总裁,说,研究也表明,药物可以显著减少的数量的蛋白质,与现有药物水平无法实现。和Crispr药物的优点是一次性治疗,而不需要重复注入每隔几天或数周。
Crispr也正在发展成为治疗目标不是错误的版本的自己的DNA,但外国侵略。切除Biotherapeutics正在测试一种治疗艾滋病毒,有可能治愈感染一剂。我们使用Crispr为相同的目的是从自然中进化而来的,以抵御病毒,”说丹尼尔Dornbusch,该公司的首席执行官。
这种治疗方式通过使用Crispr寻找逆转录病毒DNA整合,淋巴细胞的基因组和删除大部分,基本上消除艾滋病毒从细胞。虽然管理的系统性,Dornbusch说脱靶效应的风险很低。药物设计目标病毒DNA与人类基因的不同的基因序列,所以很少有机会不匹配。到目前为止,公司还没有看到任何证据表明脱靶效应体外或动物模型,他说。
切除已经开始半期临床试验。研究主要是集中在安全和biodistribution——药物是否得到正确的组织,它把正确的DNA——但它也将评估参与者是否能够停止服用抗逆转录病毒药物没有看到疾病的反弹。Dornbusch说,公司计划宣布早期安全性和潜在的一些有效性数据在2023年的某个时间。
成本的考虑
莫斯科说,这些例子,随着许多其他治疗的发展,表明Crispr顺利成为主流疗法。有超过5000种疾病由单个基因突变引起的,和Crispr可以帮助处理大量的他们。我们在一个清晰的路径Crispr从治疗一些罕见的遗传疾病,更常见的,最终预防,”他说。
第一个Crispr药物可能还贵得离谱的价格标签
仍有巨大的挑战。克服潜在的安全问题是一个,但最大的挑战将是健康公平;确保Crispr的好处并不仅限于那些能够负担得起他们,或疾病是常见的,足以证明投资大回报的承诺。
虽然Crispr有潜力成为更便宜和更容易获得比其他基因疗法,可以花费500000美元(£406000)到350万美元一年每个病人,第一Crispr药物可能还贵得离谱的价格标签。莫斯科希望顶点和Crispr疗法价格镰状细胞病药物“北200万美元的地方”,这将创建访问的问题,大多数人在美国与镰状细胞病没有私人健康保险。
如果Crispr药品定价为300万美元,然后他们才会发达人口合理大小的病人的疾病,”莫斯科说。但有6000个罕见的遗传疾病,开发治疗他们是谁?”
莫斯科说,尽管这些挑战Crispr的承诺是一个革命性的新治疗技术是无与伦比的。Crispr不是一个里程碑式的突破,是一种完全不同的方式来达到一个目标,”他说。“这不是一个更好的捕鼠器——Crispr是一只猫。”
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