反思有机C-Hemistry

有机合成的建立逻辑围绕官能团,羰基活性等原子团,醇类和胺控制债券的分子在一定条件下将打破。合成复杂分子的艺术是能够以最有效的方式编排这些过程中建立一个分子从一个简单的起始物料。

碳氢键被认为不起化学反应的——除非附近的被激活的官能团,因此历史上忽视当计划合成路线。但近年来有逻辑范式转换的合成。而不是关注官能团,我们实际上在做化学碳氢键本身,原则上,我们这样做即使在的存在被认为是反应性组织,”解释道Huw戴维斯埃默里大学有机化学教授,亚特兰大和娼妓业的合作称为选择性中心主任碳氢键功能化。”,给了我们一个完全不同的方式将分子联系在一起的。它通常允许您进入新化学空间,可为新药物开发等领域非常有用,农用化学品和材料科学。

以及他们不能允许化学家分子之前,针对碳氢键以这种方式还可以缩短和简化合成路线已经可以达到。能够在决赛中添加所需的功能分子,如一个氧或氮原子,其末合成而不是早期碳氢键functionalisation提供的显著优势之一。

如何让化学工作所以你可以针对一个特定的碳氢键以实用的方式吗?

Huw戴维斯

“经典有机合成主要烃支架,同时引入氧和氮。通常这两个链接,醇醛或曼尼希反应用于构建烃支架,解释了有机化学家克里斯蒂娜白伊利诺斯州大学的我们。如果你介绍氧气或氮气,你必须保护它,deprotect,操纵它的氧化态。这将导致非常冗长的化学处理。能够(在后期添加氧气或氮气)允许您真正简化这些合成,通过最小化官能团操纵和氧化态的变化。

另一个相关的优势提供的碳氢键functionalisation,医药行业特别感兴趣的,是能够让衍生品分子在一个单一的步骤。自然常常将构建一个复杂的支架,然后介绍不同的氧化功能,使许多不同的分子衍生产品真的有效。经典有机化学家想让八个不同的衍生品的,比方说,紫杉醇与新功能新职位要做八个从头合成,“白解释道。碳氢键functionalisation技术已经被用于derivatise一系列不同的天然产物的合成,这种技术称为晚期碳氢键functionalisation。¹自然使用酶来执行这些操作,依次有机化学家已经转向小分子金属催化剂碳氢键functionalisation的所有领域。

网站选择性

使用一系列不同的金属催化剂,现在可以将碳氢键转换成许多其他债券类型包括碳碳、碳氧、碳氮和carbon-halogen。和他们能够拔氢碳原子在芳香族和脂肪族化合物。但也许最令人印象深刻的是他们现在开始有良好的控制,许多碳氢键的分子反应。

的挑战是,当每一个分子都有大量的碳氢键,如何让化学工作所以你可以functionalise特定碳氢键以实用的方式,”戴维斯解释道。有时答案是借用经典有机合成的指导小组的概念。的使用指导小组,协调金属催化剂,金属接近一个特定地方碳氢键,并允许选择性functionalisation发生。”

虽然通常指导小组和碳氢键的问题只是几个原子,他们并不总是。在2016年,梅勒妮·桑福德美国密歇根大学的报告方法,芳香环碳原子中包含插入偏远碳氢键循环脂族胺。在这里,氮胺充当指导小组。²

她的团队首先连接钯催化剂和协调小组中的氮环。当戒指然后自然地从椅子上翻到船式构象,钯插入到一个碳氢键的对面,修复环在这种不利的位置。此时,钯强烈协调胺的氮和碳的碳氢键。最后一步是添加一个芳基卤化物,形成新的碳碳键和释放钯催化剂。我们真的很喜欢设计催化的化学挑战系统,会让你有选择地functionalise氮,”Sanford说。

许多新的手性配体与更广泛的范围也在

Jin-Quan余

与此同时,Jin-Quan余美国加州斯克里普斯研究所开发了一种替代方法,利用弱衬底和催化剂之间的协调。Yu已经证明了他的方法的效用碳氢键functionalisations在远程站点,而且——最重要的——他已经能够将手性配体,使碳氢键functionalisation拆分。

如果我们想开发拆分碳氢键活化反应在不对称催化的背景下,先前的反应由强大的协调反应底物本质上是背景,能够防止enantiocontrol,”Yu说。”因此,它是至关重要的使用弱协调不ligandless条件下活性基质,并确保反应是由配体加速从而实现选择性。”

到目前为止,于第一个手性配体(mono-protected氨基酸)已经成功地应用于开发的各种各样的拆分碳氢键活化反应”,他补充道。³在这些反应中,碳氢键转换为范围广泛的碳碳和杂原子债券,和手性放大desymmetrisation或动力学分辨率取决于基质的结构。许多新的手性配体的拆分亚甲基碳氢键活化与更广泛的范围也在。”

协调不是必需的

协调并不是唯一的方法来控制网站选择性。白色和戴维斯而不是支持另一种技术,即catalyst-controlled碳氢键functionalisation。的优点是不需要添加指导小组,因为控制元素来自于催化剂,”戴维斯解释道。在这里,催化剂性能调优控制碳氢键的分子反应。这是可能的,因为这些债券都有微妙的不同的电子和立体的属性能够挑选出正确的催化剂。

白色的报道,在2007年和2013年两个小分子催化剂铁-铁(PDP)和铁(CF₃PDP),可以形成碳氧键在脂肪分子立体定向和site-selective方式不使用指导小组。^1、4这项工作表明,该网站的反应可以通过修改合理改变催化剂,”她说。

她的小组重点是通过插入形成碳氧和碳氮键的活性metal-bound羰基合成和氮烯物种。这里,首先是从氢分子的含氧的或氮烯生成一个短暂的carbon-centered激进。这是紧随其后的是如此快速Fe-OH functionalisation从金属形成羟化产品,甚至没有时间键旋转。这意味着,如果你开始与一个手性中心,你的产品也手性。¹“机械的研究表明,碳氢键抽象步骤和functionalisation一步严格监管的金属中心,提供能够发挥这样的高水平的催化剂对反应性的控制,”白。

戴维斯,与此同时,重点是形成碳碳键,通过插入metal-bound carbenoid碳氢键。亲carbenoids是他的专长。传统carbenoids通常只是受体组,让他们难以置信的缺电子,因此真正反应,因此不是特别挑剔,”Davies说。我们开发了这些新的碳烯的捐助组织显著稳定碳烯。我们可以做(碳氢键functionalisations)很重要的网站选择性。我们也可以经常做它具有高选择性,在很多情况下,我们生成多个stereocentre所以我们可以用良好的选择性很大。”

2016年,戴维斯的小组开发了一种dirhodium催化剂能够有选择地functionalise碳氢键第二碳戊烷优先于那些在第一或第三碳。⁵这是很重要的,因为只有真正在这个分子碳氢键之间的细微差别。反应,95%以上的网站实现了选择性和stereocontrol好。

Functionalising小碳氢化合物目前流行,Sanford报告中的甲烷碳氢键borylation 2016.6的甲烷是天然气的主要成分,有选择地将甲烷转化为增值的方法化学物质最感兴趣的石油和天然气行业,”Sanford解释道。“通常情况下,如果你试图functionalise甲烷就会到公司₂——你不能只是functionalise碳氢键的产品活性大于起始物料。不过,她的团队能做的正是这一点,将硼插入只有一个甲烷碳氢键的使用几个不同的金属催化剂。的反应,我们现在已经很远离应用程序——例如太贵了,但有一个很基本的兴趣能够控制选择性甲烷functionalisation,”她补充道。

Chemoselectivity

另一个重大的障碍对于所有这些不同的催化系统,有很多的工作,是实现chemoselectivity。涉及到确保碳氢键与催化剂反应分子中优先于另一种类型的债券,通常会被视为更活泼。这个现在已经公布的一些惊人的例子。在2015年,例如,白色锰催化剂报道,能够选择性地插入一个氮素转化为脂肪族碳氢键即使在非常被动的存在C = C双键。⁷这个反应是设计安装一个氮三个原子从一个含氧官能团。需要随时可用的天然产品,通常是丰富的氧功能和允许您1:3氨基醇的主题,“白解释道。

领域的碳氢键functionalisation激增近年来在许多不同的方向,有许多聪明的反应现在被开发出来。但化学家可能才刚刚开始刮的表面可以实现什么。碳氢键活化的字段为发现新的反应提供了这样一个肥沃的土壤,新的催化,和社区还远未达到碳氢键活化的全部潜力,”Yu说。

尼娜Notman英国索尔兹伯里是一个基于科学作家吗