致命的滥交

BIA 10 - 2474的情况下是可怕的。这是一个实验性的脂肪酸酰胺水解酶的酶抑制剂(FAAH),目标蛋白质与一些潜在的用于缓解疼痛,焦虑,和其他一些条件。但是,许多读者会记得,复合给人类志愿者在2016年初灾难性的结果。一个人死了,几个经历了严重的神经损伤,即使没有这样的效果在动物研究指出。从那时起,这个问题这是如何发生的,以及它如何可能是允许发生。

一组由马里奥·范德Stelt莱顿大学在荷兰有一些可能的答案。BIA 10 - 2474被抑制FAAH共价机制,形成一个新的键的酶活性部位的氨基酸,因此关闭。这是一个非常有效的方法目标蛋白质,和一些广泛使用的药物(如阿司匹林和所有青霉素或头孢菌素抗生素)工作。但与此同时,共价的风险。一种化合物可以与蛋白质反应几乎肯定与别人的反应,导致脱靶关闭其他的生化途径。产生的蛋白质也可以改变,在一些情况下,引发过敏免疫反应时突然变得认为是外国(这是毒葛背后的机制对皮肤的影响)。人开发一个共价药物必须意识到这些并发症。

这是最有可能的原因这种化合物在诊所可怕的影响,现在因为一些其他的可能性被排除。实际的药物似乎是未被污染的样品,和FAAH抑制本身不太可能是问题,因为其他抑制剂进入人体试验没有事件。这项研究似乎是第一个试图概要的范围BIA 10 - 2474反应的蛋白质。我应该注意,如果比亚尔-葡萄牙公司开发化合物做了这样的实验,他们没有。

基于活动的蛋白质分析是化学生物学的关键技术之一。想法是你修改初始化合物通过添加一个小炔等结构,并验证这种类似物保持原药物的活性。复合后的炔作为记者:一直暴露在蛋白或活细胞的混合物,并形成了共价键的目标,一个标签可以被附加到所有修改后的alkyne-containing蛋白质使用azide-alkyne环加成作用“点击”的反应。这个标签(例如荧光组或生物素)可以通过凝胶化验,然后再确定蛋白质质谱分析,蛋白质测序,等等。

应用这种BIA 10 - 2474和比较它早先FAAH抑制剂(pf - 04457845,还有一个共价药物,但是没有可怕的副作用)显示,确实比阿耳氏化合物结合,抑制其他酶的整个列表。其中很多是强烈表达脑组织脂质水解酶,而且,鼠标形式不太容易与BIA 10 - 2474比人类的同系物。总的来说,这些发现强烈建议从哪里开始寻找临床灾难的原因,以及它如何可能发生。

嗯,他们的生物化学。在更高层次的决策和风险管理,显然有更严重的问题。不清楚的是,该公司意识到可能的风险的程度的一种酶的共价抑制剂中枢神经系统。他们可能认为复合pf - 04457845是否有类似的表现,没有意识到其他的酶,它是针对(和可能使啮齿动物毒性的差异结果不适合预测问题在人类受试者)。但没有什么可以认为在药物开发,每样东西都要检查。试图绕过这些会导致去急诊室或墓地。这样的目的地是捷径。