列:在管道

有些药物化学家不能获得足够的氟原子的分子。德里克·劳解释了爱恨交加的关系

氟是一种令人讨厌的元素。这可能是一个不公平的判断,但至少我准备捍卫它,只要我们谈论zero-oxidation-state纯元素。我从来没有使用氟气,我没有计划,因为我还没有计划去探索令人兴奋的世界严格的燃气管道技术和钝化合金实验室的器具,更不用说更令人兴奋的世界氟的惊人的点燃和毁坏东西的倾向。我把它留给那些喜欢它。(一些。真的是没有占味道。)

但另一方面,有机氟亲爱的药用化学家的心。(我将回来的虚伪本质,感情!)氟键就像世界上没有其他的,有时它可以使结构的区别,未能通过老鼠试验,另一个出去到市场并获得了数以百万计的患者。我真的怀疑有一个药物发现工作的化学家还没有达到领先的氟化模拟结构在某种程度上。

几个因素一起成一个奇怪的包裹给你这种效果。氟是小,所以用它代替氢不会改变分子的形状。当然,这是吸电子的一个元素,所以你的电荷分布结构会发生戏剧性的变化。组合的大小和电荷特性给出了有机氟化合物而奇怪的属性。在某些方面,你犯了一个化合物极性通过氟化较少,而且在某些方面。(这占整个分支的有机合成,利用polyfluorinated溶剂和试剂的性质)。

同时,氟键相当强劲,成为为数不多的群体,可以指望逃脱拆迁废料场的新陈代谢酶。一半的时间,药物化学家将氟原子在分子,希望能改变一切。剩下的时间他们螺栓氟原子像盔甲上代谢热点,希望这不会改变太多其他的东西。

并不是所有的这些变化都去上班。任何可以产生一个戏剧性的改善同样能给你一个引人注目的问题:一个锋利的刀片削减并不关心它。教科书上的例子比较了醋酸盐离子,在生物化学无处不在,与fluoroacetate非常有毒。med-chem实践的基础的避免单氟原子对终端烷基组因为害怕生产fluoroacetate当一个碳碳键被咬掉新陈代谢。一切可能会,但单氟仍不可避免。

但装修与尽可能多的氟原子可以容纳你的分子也不是一个好主意。一件事你可以指望polyfluorinated化合物是他们不喜欢水,在药物开发是一个问题。就有可能使事情,做出更好的阻燃剂或不粘炊具涂料比药物。辉瑞的失败的胆甾醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂化合物torcetrapib上面有三个trifluoromethyl组——明显的选择一些绝望的化学家试图与一个非常油腻的蛋白质结合位点。不幸的是,九没有帮助给氟原子分子理想的物理性质。

最后,不过,你不能摆脱氟的基本性质。在某些时候,人通常使用某种残酷的那些氟原子到分子试剂。(有很大进步,但对于很多系统,世界仍在等待驯服氟化条件。)药物化学家发现实验室往往避免问题通过购买结构单元的化合物,与讨厌的工作已经由其他人(有更好的设备),但这并不总是可能的。如果一些全新的氟化块,然后扩大化学家,对他们来说,可能想要转身花钱雇人做:一个人,再一次,有更好的设备,和大量的经验,和一个反常的爱氟,它能做什么。

德里克·劳是一种药用化学家致力于在美国临床前药物发现