Stille交叉耦合

1989年7月19日，美国联合航空公司232号航班在苏城坠毁，一场突如其来的悲剧改变了111名遇难者的许多朋友和家人的生活。遇难者中有59岁的约翰·斯蒂尔(John Stille)。

Stille在科罗拉多州立大学度过了他职业生涯的最后12年，在此期间，他首次发表了钯催化碳碳键形成的有机锡化合物和有机亲电试剂之间的耦合。232号航班当时正在从科罗拉多州飞往伊利诺伊州的途中，斯蒂尔在那里迈出了他作为研究生进行研究的第一步。20世纪50年代末，他在伊利诺伊大学(University of Illinois)与卡尔·马维尔(Carl Marvel)合作的博士研究的各个方面，为他后来的兴趣指明了方向。在此之前，他是一位经典的有机化学家——他在博士期间研究了氮在吡啶羧基醛异构体缩合反应中的感应电子效应。¹毫无疑问，他对聚合物科学的贡献源于他在漫威公司接受的培训，斯蒂勒对有机金属化学的兴趣也在这个时候被点燃。

有机钛化学始于1953年，首次分离出含有钛-碳键的化合物。²这是一个热门话题。在1958年,^3.Marvel和Stille发明了一种聚合非共轭二烯的方法^我部_3.Al-TiCl₄它是齐格勒-纳塔(Ziegler-Natta)催化剂的新兴家族之一，其机理一直存在很大争议。斯蒂尔当然对烷基钛催化剂的性质以及过渡金属对有机配体的络合反应更感兴趣。在接下来的几年里，他在美国爱荷华大学定期发表关于有机钯反应性的文章(2尽管在他早期的职业生涯中，他主要关注的是聚合物化学。

有机钯化学的价值来自于金属的零氧化态和+2氧化态之间的交换。Pd还原(2)配合物产生富电子的亲核Pd(0)物种。它们很容易插入碳卤素(或碳- oso)中₂CF_3.)键，包括金属正式氧化成Pd(2)．氧化加成过程的范围和意义在20世纪60年代首次被探索。⁴

1977年夏天，斯蒂尔在博士后大卫·米尔斯坦(David Milstein)的陪同下搬到了科罗拉多州。他们发现反式——(磷化氢)₂Pd²(R)Cl配合物，由磷化氢结合的Pd(0)物种氧化添加到有机卤化物中，可以与有机锡化合物交换配体。在这个跨金属化过程中，氯化物转移到电正性更强的锡上，而有机配体迁移到钯上。Pd (2)现在含有两个有机取代基，它们迅速结合在一起并从金属配合物中消除。这种还原消除再生的Pd(0)物种可以参与另一个氧化添加步骤，再次开始循环。

斯蒂尔和米尔斯坦对还原消除机制很感兴趣。他们用金属转化法把锡转化成金属反式——(磷化氢)₂Pd²(R) (R¹)配合物，因为有机锡化合物与功能基团如酮的相容性，这将发生不必要的副反应与有机镁或有机锂试剂(图1)。⁵

这对搭档描述了许多高产的例子，包括各种不同的有机基团。显然，该反应具有普遍、高效、选择性和巨大的合成潜力。米尔斯坦回忆道，在一次会议上，斯蒂尔很高兴地安排了(n布鲁里溃疡)₄Sn，苯甲酰氯和钯催化剂，观众在他讲课的时候看着仪器。当溶液变成黑色(钯金属沉淀)时，斯蒂尔向兴奋的观众宣布:“就这样，反应现在结束了!””

一些开创性的例子，Pd(0)催化有机卤化物和有机锡物种的交叉偶联已经由英国的小组报道⁶和日本。⁷就在几个月前，日本群马大学的Toshihiko miita和Masanori Kosugi描述了同样的催化循环，用于低产量的酮合成。⁸由于这个原因，这种反应有时被称为米田-小杉-斯蒂勒耦合，但是美国人想出了细节。斯蒂尔研究了交叉耦合中所有步骤的立体特异性、动力学和机制的各个方面，将他最初的想法调整为结合了复杂性和优雅性的理解。⁹

他的方法是经典有机化学家的方法，使用交叉实验来证明分子内反式- - - - - -独联体二有机钯的异构化(2)复合物，例如，并监测存在于反应中的物种³¹P核磁共振波谱表明，跨金属化步骤是速率限制。¹⁰

金属转化是一个非常重要的反应，而且远远超出了锡的范围(图2)。由于还原消除是不可逆的，即使是热力学上不利于金属转化的平衡也会流向有机产物R-R¹．通过使用配体或添加剂来调整金属的相对电负性，可以使用各种过渡金属和主基团有机金属。催化交叉偶联反应的发展是20世纪晚期化学的一个重要章节，在2010年诺贝尔化学奖．这一章多亏了约翰·斯蒂尔。

确认

我感谢大卫·米尔斯坦提出的有益意见